Фарматека №12 / 2019
Проспективное нерандоми-зированное исследование: применение платиносодержащей химиотерапии с митомицином при рецидивах BRCA1-ассоциированного рака яичника
1) Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова, Санкт-Петербург, Россия;
2) Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург, Россия
Актуальность. BRCA1-ассоциированный рак яичника (РЯ) демонстрирует высокую чувствительность к ДНК-повреждающим агентам, однако наиболее эффективная схема лекарственной терапии при рецидивах заболевания не определена.
Цель исследования: оценка клинической эффективности платиносодержащей химиотерапии с митомицином при рецидиве РЯ у носителей мутации в гене BRCA1.
Методы. В исследование были включены 12 больных с рецидивом BRCA-ассоциированного РЯ, проходивших лечение в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России в период с 2015 по 2017 г. Препараты митомицин (10 мг/м2) и цисплатин (100 мг/м2) или карбоплатин (AUC6) вводили внутривенно каждые 3–4 недели.
Результаты. У 5/12 (41,67%) больных выявлен полный клинический регресс опухоли, у 5/12 (41,67%) – частичный регресс, у 2/12 (16,67%) – стабилизация заболевания. У всех больных на фоне лечения наблюдалось снижение уровня онкомаркера Са-125. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 11,5 месяцев. Токсичность 3–4-й степени, согласно критериям NCI CТC, выявлена у 4/12 (33,33%) больных.
Заключение. Результаты работы могут служить основанием для планирования рандомизированного исследования по изучению эффективности и токсичности комбинированной платиносодержащей химиотерапии с митомицином при рецидивах BRCA1-ассоциированного РЯ.
Введение
Рак яичника (РЯ) занимает 7-е место в структуре онкологических заболеваний у женщин и 4-е место среди опухолей репродуктивной системы после рака молочной железы, тела и шейки матки. Несмотря на внедрение современных методов терапии, по-прежнему результаты лечения пациентов остаются неудовлетворительными, РЯ занимает лидирующую позицию по показателям смертности среди онкогинекологической патологии, что в первую очередь обусловлено прогрессированием заболевания. В течение первых двух лет рецидивы диагностируют у 75–80% больных [1–3].
В последние годы научные исследования направлены на индивидуализацию лекарственного лечения на основании выявления молекулярных маркеров – предикторов эффективности терапии. Наследственный РЯ занимает особое место в структуре онкогинекологических заболеваний, характеризуясь уникальной чувствительностью к ряду химиопрепаратов. При инактивации генов BRCA нарушается механизм репарации двуцепочечных разрывов ДНК, что является ключевым событием в развитии хромосомной нестабильности и трансформации клеток, определяющим высокозлокачественный фенотип опухоли. Недостаточные функциональные возможности систем репарации ДНК в клетке опухоли предоставляют универсальное «терапевтическое окно» для лечения платиносодержащими препаратами и другими ДНК-повреждающими агентами.
Выбор схем лекарственной терапии для лечения рецидивов заболевания основывается на продолжительности бесплатинового интервала. Алгоритмы лечения платиночувствительных рецидивов наследственного РЯ аналогичны таковым при спорадической форме заболевания. Однако у больных BRCA-ассоциированным РЯ понятие платинорезистентности (длительность бесплатинового интервала <6 месяцев) неоднозначно, т.к. в этот период опухоль продолжает демонстрировать чувствительность к платиносодержащей химиотерапии (ПСХТ). В исследовании K. Alsop et al. (2012) показано, что 80% пациенток (8 из 10 больных) с рецидивом заболевания в срок <6 месяцев от последнего введения платиносодержащей схемы ответили на ПСХТ [4]. Некоторые авторы рекомендуют продлевать бесплатиновый интервал у пациентов с платинорезистентным рецидивом в классическом значении для повышения чувствительности к препаратам на основе платины в последующее время. Возможной опцией является назначение пегилированного липосомального доксорубицина [5] или еженедельного введения паклитаксела с бевазицумабом или без него на основании данных исследования AURELIA [6, 7].
Паклитаксел является эффективным химиопрепаратом для лечения больных РЯ в первой линии терапии и при рецидивах заболевания. Однако в контексте лечения BRCA-ассоциированного РЯ в некоторых исследованиях показана более низкая чувствительность опухоли к антимикротрубочковым агентам [8–10].
В то же время опубликованы противоположные данные, в которых показано отсутствие влияния носительства мутации в гене BRCA на эффективность терапии паклитакселом. В своей работе К. Leunen et al. (2009) продемонстрировали 100%-ный ответ (75%-ный частичный регресс, 25%-ный полный регресс) на терапию 6 больных РЯ по поводу платиночувствительного рецидива dose-dense-режимом «паклитаксел и карбоплатин» [11].
В исследованиях D.P. Tan et al. (2013) 26 пациенток при рецидиве РЯ получали монотерапию паклитакселом, общий ответ составил 46% (у 12 из 26 пациентов) [12]. Интересно, что объективный ответ на лечение был выше у больных с платиночувствительным рецидивом заболевания (80 против 36%, р=0,04) [12]. Также в исследовании показано, что у больных с платиночувствительным рецидивом время до прогрессирования было значимо выше (42 против 21 недели, р=0,003) [12]. Кроме того, эффект противомикротрубочковых препаратов оказался не зависимым от функции гена BRCA2 [13, 14].
В ретроспективном исследовании, проведенном Т. Safra et al. (2014), не получено статистически значимых различий во времени до прогрессирования после монотерапии паклитакселом у больных BRCA-ассоциированным РЯ по сравнению со спорадической формой заболевания (p=0,572) [15].
В целом данные свидетельствуют о том, что эквивалентная эффективность паклитаксела наблюдалась в обеих группах пациентов независимо от статуса гена BRCA.
В исследовании D.M. Hyman et al. (2011) показано отсутствие ответа на лечение топотеканом, ингибитором топоизомеразы I, у 9 больных РЯ – носителей мутации в гене BRCA в качестве терапии 2-й линии. Авторы исследовали эффективность топотекана при лечении рецидива РЯ у носителей мутации и у пациенток со спорадическим РЯ. Общий ответ в первой группе составил 0%, во второй – 27%. Медиана безрецидивного периода в первой группе составила 1,7 месяца, во второй – 2,5 (p=0,057) [16]. T. Safra et al. (2014) не выявили статистически значимой раз...
