Противоположные эффекты глюкозы при инсульте и реперфузионном повреждении. Ацидоз, оксидантный стресс и энергетический обмен

Снижение поступления глюкозы и кислорода во время ишемии головного мозга может привести к появлению дефицита энергии (истощение запасов АТФ), что в свою очередь может запустить процессы, приводящие к гибели клеток. Глюкоза может поддерживать производство АТФ даже в отсутствие кислорода, и это, казалось бы, должно свидетельствовать о том, что повышение уровня глюкозы в резидуальном кровотоке в ишемизированном головном мозге должно привести к повышению выживаемости клеток. Эту гипотезу W.A. Pulsinelli и соавт. [1] проверяли в экспериментальной модели ишемии/реперфузии у крыс несколько десятилетий назад. Глюкоза оказывала поразительный эффект, но отличный от ожидаемого: у крыс, которым повысили содержание глюкозы в крови путем ее внутривенной инфузии, зарегистрировали более обширные повреждения головного мозга и более высокий показатель смертности, чем у крыс с нормогликемией. Этот эксперимент впоследствии повторяли десятки раз, используя различные виды животных, модели инсульта, концентрации глюкозы, сроки введения глюкозы и сочетания этих факторов. Окончательным выводом всех этих исследований было заключение о том, что гипергликемия почти всегда способствует повреждению головного мозга [2, 3]. Клинический опыт отражает литературные данные об экспериментах на животных, поскольку и ретроспективные исследования, и реестры пациентов демонстрируют наличие поразительной корреляции между повышенным содержанием глюкозы при поступлении и неблагоприятными исходами [4]. Гипергликемия аналогичным образом ассоциирована с повышением риска развития кровоизлияний и неблагоприятного исхода у пациентов, которым внутривенно вводят тканевой активатор плазминогена [5–7].

У людей и грызунов в норме уровень глюкозы в крови составляет примерно от 4,4 до 6,1 ммоль/л, в связи с чем именно грызунов чаще используют в моделях экспериментального инсульта. Пороговое значение для гипергликемии в различных исследованиях инсульта варьируется от 6,1 до >10 ммоль/л. На основании этих определений гипергликемия при поступлении встречается у 30–60% всех пациентов с инсультом [8, 9]. Некоторые из этих пациентов страдают сахарным диабетом, однако в большинстве случаев острая постинсультная гипергликемия является симпатомиметической реакцией на стресс.

Несмотря на частоту встречаемости гипергликемии при инсульте и результаты соответствующих экспериментальных и клинических наблюдений в течение более 30 лет, связывающих гипергликемию с неблагоприятными исходами, до сих пор неизвестно, стоит ли корректировать гипергликемию у пациентов с острым инсультом. Эта неопределенность обусловлена, в частности беспокойством, что гипергликемическая реакция на стресс является в некоторой степени адаптивной и что некоторые области ишемизированного головного мозга могут испытывать повышенную потребность в поступлении глюкозы для выживания при ишемии. Аналогичная озабоченность проистекает из практических затруднений, связанных с потенциальной возможностью коррекции гипергликемии в остром периоде, и вполне понятно, что врачи воздерживаются от снижения уровня глюкозы в крови, поскольку последствия могут быть катастрофическими.

На этом фоне наша цель заключается в обобщении данных об известных в настоящее время механизмах, посредством которых гипергликемия может усугубить ишемическое повреждение головного мозга в остром периоде инсульта. Эти механизмы затем рассматриваются в контексте соответствующих клинических наблюдений и клинических испытаний, посвященных изучению этого сложного вопроса.

Двойная роль глюкозы в энергетическом обмене и оксидантном стрессе

Центральная нервная система уникальна тем, что для нормального функционирования ей необходимо непрерывное поступление глюкозы. Все другие ткани, в т.ч. ткани сердца, вместо глюкозы могут легко перерабатывать жирные кислоты, аминокислоты и кетоновые тела, а гематоэнцефалический барьер при большинстве состояний препятствует быстрому поступлению этих альтернативных субстратов [10]. В неповрежденном головном мозге глюкоза почти полностью метаболизируется до CO2. При локальной активности головного мозга глюкоза может временно метаболизироваться до лактата, но лактат, полученный таким образом, впоследствии подвергается окислительному метаболизму, либо сбрасывается в венозную систему [11]. Концентрация глюкозы в крови, как правило, составляет от 4 до 6 ммоль/л, и это количество, по существу, может полностью поглощаться головным мозгом. В нормальных условиях, в полностью насыщенной кислородом крови содержание кислорода составляет ≈9 ммоль/л, из которых экстрагировать можно только небольшую часть [10]. Поскольку для окисления каждого моля глюкозы необходимо 6 молей O2, это приводит к большому молярному избытку глюкозы, доступной для анаэробного метаболизма в лактат в условиях несоответствия поступления кислорода потребностям головного мозга (рис. 1, см. на цв. вклейке). Анаэробный метаболизм глюкозы позволяет быстро продуцировать АТФ, как это обычно происходит в работающих мышцах. Однако э...

Н.М. Роббинс, Р.А. Свансон