Рандо­мизированное многоцентровое исследование эффективности применения 600 мг и 1200 мг препарата ломексин в лечении кандидозного вульвовагинита у женщин репродуктивного возраста

01.03.2013
1532

1Российский государственный медицинский университет имени Дружбы народов, Россия, Москва; 2 Кемеровская государственная медицинская академия (г. Кемерово); 3Военно-Медицинская академия им. С.М.Кирова , Россия, . Санкт-Петербург); 4Тульский государственный университет, Россия, Тула; 5Сибирский государственный медицинский университет, Россия, Томск; 6Кубанский Государственный Медицинский Университет, Россия, Краснодар; 7ГБУЗ Тюменской области «Перинатальный центр», Россия, Тюмень; 8Северо-Западный государственный медицинский университет имени Мечникова И.И. Россия, Санкт-Петербург

Цель исследования. Оценить эффективность применения препарата фентиконазол (ломексин) у женщин репродуктивного возраста с кандидозным вульвовагинитом в дозах 1200 мг (дважды по 600 мг с промежутком в 3 дня) и 600 мг однократно.
Материал и методы. Дизайн исследования: рандомизированное, многоцентровое открытое. В исследование включены 66 пациенток с кандидозным вульвовагинитом. Пациентки были распределены (метод конвертов) в 2 группы по 33 женщины. Пациенткам I группы назначено 1200 мг ломексина (по 600 мг интравагинально через 3 суток), пациенткам II группы – 600 мг ломексина однократно.
Результаты исследования. Эффективность ломексина составила в I и II группах: микробиологическая – 91,9 и 60,6% соответственно, клиническая субъективная (при оценке пациенткой) – 97,0 и 84,8%, клиническая объективная (при оценке врачом) – 93,9 и 87,9%.
Заключение. Результаты исследования показали высокую эффективность обоих режимов приема фентиконазола (ломексина) при лечении вульвовагинального кандидоза. Однако микробиологическая эффективность лечения, эффективность лечения при субъективной оценке пациенткой и полное излечение при объективной оценке врачом достоверно чаще было зарегистрировано при применении ломексина в дозе 1200 мг (600 мг дважды через 3 дня) по сравнению с однократной дозой 600 мг интравагинально.

Кандидозный вульвовагинит (КВВ) – инфекционное поражение слизистой оболочки вульвы и влагалища, вызываемое дрожжеподобными грибами рода Candida. Поражает, как правило, женщин репродуктивного возраста, реже встречается у девушек, а также у женщин в периоды пери- и постменопаузы. В последние годы распространенность КВВ неуклонно растет, удельный вес этого заболевания в структуре инфекционных поражений вульвы и влагалища составляет 30–45%. Терапия КВВ зависит от клинической формы заболевания. Основной целью лечения КВВ является, прежде всего, эрадикация возбудителя. Существует большое количество препаратов для лечения КВВ. В соответствии с классификацией Л.С. Страчунского (1994), для лечения КВВ в настоящее время используются следующие основные противогрибковые препараты [1]:

полиенового ряда – натамицин, нистатин, леворин, амфотерицин В;

имидазолового ряда – кетоконазол, омоконазол, клотримазол, миконазол, бифоназол;

триазолового ряда – флуконазол, итраконазол;

прочие – гризеофульвин, флуцитозин, нитрофунгин, декамин, препараты йода и т.д.

Фентиконазол (ломексин) – противогрибко вое средство, производное имидазола, ингибирует синтез эргостерола, нарушая проницаемость клеточной стенки гриба. Фентиконазол прошел все необходимые стадии доклинических и клинических исследований. Первоначально препарат был хорошо исследован на доклиническом этапе in vitro [2–5]. Отсутствие токсичности фентиконазола показано в доклинических исследованиях на животных (крысах) [5, 6]. В клинических исследованиях оценка эффективности препарата проводилась в нескольких работах [7–13] (табл. 1).

Эффективность препарата в различных исследованиях составляла от 59 до 100% [7–10, 13]. Наибольшая эффективность фентиконазола наблюдалась при его комбинированном использовании со 150 мг флуконазола перорально в отношении Candida albicans – 95,5% и Candida glabrata – 83,3%, отсутствовала эффективность при КВВ, обусловленном Candida krusei [11]. Проводилась сравнительная оценка эффективности фентиконазола с другими препаратами (клотримазолом и миконазолом), показана высокая эффективность применения всех препаратов [8, 9]. Проводилась сравнительная оценка эффективности фентиконазола при кандидозе, трихомониазе и бактериальном вагинозе, показана 100% эффективность препарата при кандидозе и трихомониазе, частота рецидивов при наличии Gardnerella vaginalis – 27% и смешанной инфекции – 23% [10]. Проводилась оценка эффективности 1000 мг фентиконазола при назначении дважды через 3 сут [11], а также однократного интравагинального применения дозы 600 мг [8, 9, 11].

В исследовании F. Gorlero (1988) было проведено сравнение концентрации препарата в слизистой оболочке влагалища во время оперативного лечения после применения пациенткой фентиконазола в дозах 200 мг, 600 и 1000 мг. Показано, что концентрация препарата в тканях выше после применения 1000 мг, различия концентраций при употреблении 200 мг и 600 мг установлено не было [12]. Только в одном исследовании проводилось сравнение эффективности фентиконазола при применении 600 мг (по 200 мг ежедневно в течение 3 дней), 600 мг однократно и 1000 мг однократно показано отсутствие достоверных различий в эффективности (75–85%) [13]. До настоящего времени не проводилось сравнительных исследований, демонстрирующих преимущество однократного или двукратного применения фентиконазола.

Нами была сформулирована позитивная гипотеза: применение дозы препарата ломексин однократно в дозе 600 мг является таким же эффективным, как 1200 мг (дважды по 600 мг с интервалом в 3 дня). Была определена цель исследования – оценить эффективность применения препарата ломексин у женщин репродуктивного возраста с КВВ в дозах 1200 мг (дважды по 600 мг с промежутком в 3 дня) и 600 мг однократно.

Материал и методы исследования

Дизайн исследования: рандомизированное многоцентровое открытое. Рандомизацию проводили методом конвертов. В исследовании приняли участие 6 исследовательских центров: Кемеровская государственная медицинская академия (Кемерово), Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова (Санкт-Петербург), Медицинский институт Туль- ского государственного университета (Тула), Сибирский государственный медицинский университет (Томск), Кубанский государственный медицинский университет (Краснодар), ГБУЗ Тюменской области «Перинатальный центр», Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова (Санкт- Петербург).

Таблица 1. Клинические исследования эффективности фентиконазола.

В исследование включены 66 пациенток с ВВК. Пациентки были распределены в 2 группы по 33 женщины. Рандомизацию проводили методом конвертов. Пациенткам I группы (основной) назначили ломексин в дозе 1200 мг (по 600 мг интравагинально через 3 сут), пациенткам II группы (сравнения) ломексин назначили в дозе 600 мг однократно.

Средний возраст пациенток обеих групп не различался и составил 32,9±7,1 и 31,8±7,3 года (р=0,268). До начала лечения пациентки I и II групп предъявляли жалобы на наличие патологических выделений из половых путей в 100 % случаев, в том числе творожистых – 84,8 и 96,9% (р=0,089). Неприятный запах из половых путей беспокоил 48,5% пациенток I группы и 33,3% пациенток II группы (р=0,214), зуд и жжение во влагалище – 87,9 и 96,9% (р=0,173), дискомфорт в области половых органов – 93,9 и 84,8% (р=0,118). Значение рН влагалищного содержимого до лечения у пациенток I группы составило 4,9±0,8, II группы – 4,6±0,9 (р=0,067). Критерии включения в исследование:

предоставление письменного информирован ного согласия и возможность выполнить все процедуры;

возраст от 18 до 44 лет;

наличие верифицированного диагноза КВВ;

отсутствие половых инфекций, ассоциированных с другими возбудителями;

отсутствие показаний к назначению других (помимо исследуемого препарата) средств;

отсутствие местной или системной терапии антимикотическими препаратами в течение одного предшествующего месяца;

отсутствие ранее проводившейся терапии по поводу данного заболевания.

Критерии исключения:

документально подтвержденная гиперчувствительность к одному или нескольким компонентам препарата в анамнезе;

необходимость системного применения глюко-кортикоидов, цитостатиков;

показания к оперативному вмешательству;

состояния, ограничивающие приверженность пациентки проводимой терапии (деменция, психоневрологические заболевания, наркомания, алкоголизм и т.д.);

ВИЧ-инфекция, сифилис,

другие острые и хронические заболевания, которые, по мнению исследователя, могут оказывать влияние на общее состояние пациентки в период исследования, общий прогноз, результаты любых, предусмотренных протоколом, лабораторных и инструментальных исследований, а также на приверженность пациентки исследованию;

одновременное участие в других исследованиях.

В исследовании оценивали следующие исходы: полное излечение пациентки; случаи нежелательных явлений и серьезных нежелательных явлений, связанные, по мнению исследователя, с применением исследуемого препарата; случаи досрочного прекращения исследования из-за развития нежелательных явлений/серьезных нежелательных явлений. Процедуры исследования представлены в табл. 2. Оценка эффективности лечения (2-й визит) проводилась через 10 дней после завершения лечения.

Таблица 2. Процедуры исследования.

Результаты исследования и их обсуждение

Пациентки обеих групп, включенные в исследование, завершили его по протоколу. Нежелательные явления в виде незначительного отека, жжения, зуда слизистой оболочки влагалища в ходе исследования наблюдались у 1 (1,5%) пациентки из группы сравнения.

Частота предъявления жалоб пациентками на различные клинические проявления КВВ после окончания лечения представлена в табл. 3.

Таблица 3. Жалобы пациенток после завершения лечения (%).

Таблица 4. Частота различных доминирующих морфотипов бактерий, дрожжевых клеток, псевдомицелия у пациенток с КВВ до и после лечения ломексином в дозах 1200 и 600 мг.

Женщины, получившие дозу 1200 мг, статистически значимо реже предъявляли жалобы на наличие патологических выделений из половых путей, дискомфорт в области половых органов, а также зуд и жжение во влагалище по сравнению с пациентками, получившими 600 мг ломексина.

Частота выявления различных доминирующих морфотипов бактерий, дрожжевых клеток, псевдомицелия у пациенток с КВВ после лечения ломексином в дозах 1200 и 600 мг представлена в табл. 4.

У пациенток обеих групп после лечения отмечалось статистически значимое уменьшение частоты выявления элементов грибов (псевдомицелия, дрожжевых клеток) и мобилункуса, а также значительное увеличение числа случаев выявления лактобактерий. Кроме того, у пациенток, получивших 1200 мг ломексина, выявлено достоверное уменьшение частоты выявления бактероидов. Статистически значимых различий в частоте выявления других морфотипов бактерий установлено не было. Элиминация дрожжевых клеток и псевдомицелия зарегистрирована у женщин I группы в 91,9% случаев, во II группе – у 60,6% женщин (р=0,004).

Объективная и субъективная оценка эффективности лечения ломексином в дозах 1200 и 600 мг пациентками и врачом представлена в табл. 5.

Таблица 5. Объективная и субъективная оценка эффективности лечения ломексином в дозах 1200 мг и 600 мг.

Полученные результаты исследования показали высокую эффективность ломексина при лечении КВВ у женщин репродуктивного возраста в дозах 1200 и 600 мг: при объективной оценке – 93,9 и 87,9% (р=0,198) и субъективной – 97,0 и 84,8% (р=0,045). Эффективность однократного применения 600 мг ломексина – 83,6% при КВВ была показана ранее в исследовании A.G. Lawrence (1990) [7], однако в работе J.W. Studd (1989) [8] она составила только 59%, а в исследовании J.R. Muñoz Reyes (2002) [9] клиническая эффективность достигла 100%, микробиологическая – 97,5%. Однако женщины, получившие 1200 мг, при субъективной оценке результатов лечения статистически значимо чаще отмечали наличие эффекта от лечения, кроме того, полное излечение по объективным критериям (отсутствие воспалительных изменений слизистой оболочки влагалища, патологических белей), также чаще наблюдалось в этой группе пациенток.

Ломексин показал хорошую безопасность: только у одной пациентки из 66 наблюдалась незначительная гиперемия, зуд и жжение после введения фентиконазола. Хорошая переносимость фентиконазола (единичные незначительные побочные эффекты в виде гиперемии слизистой оболочки) отмечалась ранее другими авторами [7, 13]. Отсутствие зависимости появления побочных эффектов от дозы препарата было показано в исследовании F. Gorlero (1988) на примере применения 200, 600 и 1000 мг фентиконазола [12].

Таким образом, результаты многоцентрового рандомизированного исследования показали высокую эффективность обоих режимов приема фентиконазола для лечения вульвовагинального кандидоза, однако микробиологическая эффективность лечения, эффективность лечения при субъективной оценке пациенткой и полное излечение при объективной оценке врачом достоверно чаще регистрировали при применении ломексина в дозе 1200 мг (600 мг дважды через 3 дня) по сравнению с однократной дозой 600 мг интравагинально.

Эффективность ломексина составила соответственно: микробиологическая – 91,9 и 60,6%, клиническая субъективная (при оценке пациенткой) – 97,0 и 84,8%, клиническая объективная (при оценке врачом) – 93,9 и 87,9%.

Список литературы

1. Тихомиров А.Л., Олейник Ч.Г. Кандидозный вульвовагинит: патогенез, клиника, диагностика, современные принципы терапии. Лечащий врач. 2002; 11: 26-32.
2. Veronese M., Salvaterra M., Barzaghi D. Fenticonazole, a new imidazole derivative with antibacterial and antifungal activity. In vitro study. Arzneimittelforschung. 1981; 31(12): 2133-7.
3. Palacín C., Tarragó C., Agut J., Guglietta A. In vitro activity of sertaconazole, fluconazole, ketoconazole, fenticonazole, clotrimazole and itraconazole against pathogenic vaginal yeast isolates. Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol. 2001; 23(2): 61-4.
4. Hernández Molina J.M., Llosá J., Martinez Brocal A., Ventosa A. In vitro activity of cloconazole, sulconazole, butoconazole, isoconazole, fenticonazole, and five other antifungal agents against clinical isolates of Candida albicans and Candida spp. Mycopathologia. 1992; 118(1): 15-21.
5. Van Cutsem J. The in vitro activity of terconazole against yeasts: its topical long-acting therapeutic efficacy in experimental vaginal candidiasis in rats. Am. J. Obstet. Gynecol. 1991; 165(4, Pt 2): 1200-6.
6. Feng Z., Zou Q., Tan X., Che W., Zhang Z. Determination of fenticonazole enantiomers by LC-ESI-MS/MS and its application to pharmacokinetic studies in female rats. Arzneimittelforschung. 2011; 61(10): 587-93.
7. 7. Lawrence A.G., Houang E.T., Hiscock E., Wells M.B., Colli E., Scatigna M. Single dose therapy of vaginal candidiasis: a comparative trial of fenticonazole vaginal ovules versus clotrimazole vaginal tablets. Curr. Med. Res. Opin. 1990; 12(2): 114-20.
8. Studd J.W., Dooley M.M., Welch C.C., Vijayakanthan K., Mowat J.M., Wade A., Newell M. Comparative clinical trial of fenticonazole ovule (600 mg) versus clotrimazole vaginal tablet (500 mg) in the treatment of symptomatic vaginal candidiasis. Curr. Med. Res. Opin. 1989; 11(8): 477-84.
9. Muñoz Reyes J.R., Villanueva Reynoso C., Ramos C.J., Menéndez Vázquez J., Bailón Uriza R., Vargas A.J. Efficacy and tolerance of 200 mg fenticonazole versus 400 mg of miconazole in the intravaginal treatment of mycotic vulvovaginitis. Ginecol. Obstet. Mex. 2002; 70: 59-65.
10. Fernández-Alba J., Valle-Gay A., Dibildox M., Vargas J.A., González J., García M., L. H. López L.H. and the Fentimex Mexican Study Group. Fenticonazole nitrate for treatment of vulvovaginitis: efficacy, safety, and tolerability of 1-gram ovules, administered as ultra-short 2-day regimen. J. Chemother. 2004; 16: 179-86.
11. Kovachev S., Nacheva A., Vacheva-Dobrevska R., Vasilev N. Combined single-day treatment in acute vulvovaginal candidosis. Akush. Ginekol. (Sofiia). 2009; 48(6): 18-23.
12. Gorlero F., Sartani A., Cordaro C.I., Bertin D., Reschiotto C., De Cecco L. Fenticonazole tissue levels after the application of 3 different dosage forms of vaginal ovules. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. Toxicol. 1988; 26(10): 479-81.
13. Wiest W., Ruffmann R. Short-term treatment of vaginal candidiasis with fenticonazole ovules: a three-dose schedule comparative trial. J. Int. Med. Res. 1987; 15(5): 319-25.

Об авторах / Для корреспонденции

Радзинский Виктор Евсеевич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии, Российский государственный медицинский университет Дружбы народов
Адрес: Россия, Москва, улица Миклухо-Маклая, д. 6 . Телефон: 8(495) 787-38-27, 433-95-88. E-mail: radzinsky@mail.ru

Артымук Наталья Владимировна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии №2, Кемеровская государственная медицинская академия
Адрес:650029, Россия, Кемерово, улица Ворошилова, 22а. Телефон: 8-3842-392215. E-mail:artymuk@gmail.com

Берлев Игорь Викторович, профессор доктор медицинских наук, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии №2 Северо-Западного Медицинского Университета им. И. И. Мечникова.
Адрес:191015, Россия, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д.41 Телефон:
8(812)329-71-45. E-mail:iberlev@gmail.com

Волков Валерий Георгиевич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии Тульского медицинского института, Тульский государственный университет
Адрес: 300012, Россия, Тула, пр. Ленина, 92. Телефон: (4872) 33-24-10
(4872) 35-34-44

Евтушенко Ирина Дмитриевна , доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии, Сибирский государственный медицинский университет
Адрес:634050, Россия, Томск, ул. Московский тракт, 2. Телефон: 8 (3822) 53–10–72. E-mail: evtushenko_id@mail.ru

Карахалис Людмила Юрьевна, доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии Кубанского государственного медицинского университета
Адрес: Россия, Краснодар, ул. Красных Партизан, 6/2. Телефон: 8 (861) 222-01-14. E-mail: corpus@ksma.ru

Кукарская Ирина Ивановна, доктор медицинских наук, главный врач ГБУЗ Тюменской области «Перинатальный центр»
Адрес: Россия, Тюмень, ул. Даудельная 1. Телефон: (3452) 50-82-74. E-mail: kukarskay@mail.ru

Сафронова Маргарита Михайловна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой репродуктивного здоровья женщины, Северо-Западный государственный медицинский университет имени Мечникова И.И.
Адрес: Россия, Санкт-Петербург, ул. Маяковского, д. 5. Телефон: (812) 272-21-07, 918-20-56. E-mail: sabobrov@mail.ru

Зуева Галина Павловна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии №2, Кемеровская государственная медицинская академия (г. Кемерово)
Адрес: 650029, Россия, Кемерово, улица Ворошилова, 22а. Телефон: 8-3842-396433. E-mail: zuevagalya.doc@list.ru

Петрова Марина Сергеевна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии, Сибирский государственный медицинский университет
Адрес: 634050, Россия, Томск, ул. Московский тракт, 2. Телефон: 8 (3822) 53–10–72. E-mail: obgyn sibmail.com

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь