Ранние биомаркеры клинико-диффузионного несоответствия при остром ишемическом инсульте

Предпосылки и цель исследования. Клинико-диффузионное несоответствие (КДН; оценка по шкале тяжести инсульта Национальных институтов здравоохранения ≥8 баллов и очаг поражения объемом <25 мл, по результатам диффузионно-взвешенной томографии) было предложено в качестве косвенного показателя высокого риска развития инсульта в ишемизированной ткани головного мозга и может быть использовано для определения жизнеспособной ишемизированной ткани. Цель исследования заключалась в выявлении ранних биомаркеров, ассоциированных с наличием КДН. Методы. Проспективно оценивали наличие КДН у 226 пациентов (71,6±11,1 года, 58% мужчин) с ишемическим полушарным инсультом в течение 12 часов после появления симптомов (медиана 3,6 часа). Объем очага поражения, по результатам диффузионно-взвешенной магнитно-резонансной томографии (ДВ-МРТ), измеряли методом ручной сегментации. Сывороточные уровни глутамата, аспартата, интерлейкина-10 (ИЛ-10), фактора некроза опухоли-α (ФНО-α), ИЛ-6, белка S100β, нейрон-специфической энолазы (НСЭ), молекулы межклеточной адгезии-1, васкулярной молекулы клеточной адгезии-1, активной матриксной металлопротеиназы-9 (MMП-9) и клеточного фибронектина определяли с помощью методов иммунологического анализа или жидкостной хроматографии высокого разрешения образцов крови пациентов при поступлении. Результаты. КДН выявили у 61 (26,9%) пациента. У пациентов с КДН в сыворотке крови были повышены уровни ИЛ-10, ФНО-α и глутамата и снижено содержание НСЭ, ИЛ-6 и активной ММП-9 (все значения р<0,0001). В бинарной логистической регрессии после внесения поправок на ковариаты продемон­стрировали, что содержание ФНО-α≥21 пг/мл (ОШ=21), глутамата≥230 мкмоль/л (ОШ=27), НСЭ≥23 нг/мл (ОШ=0,05), ИЛ-6≥10 пг/мл (ОШ=0,06), а также активной ММП-9≥21 нг/мл (ОШ=0,28) оказались независимыми молекулярными предикторами наличия КДН. Сочетание уровней ИЛ-10≥23 пг/мл и глутамата≥230 мкмоль/л было предиктором наличия КДН с чувствительностью 96% и специфичностью 98%. Выводы. Высокие уровни ИЛ-10, ФНО-α и глутамата, а также низкие уровни НСЭ, ИЛ-6 и активной ММП-9 ассоциированы с наличием КДН.

Ишемический инсульт является ведущей причиной смертности и инвалидизации в странах с высоким уровнем развития. Тромболитическая терапия при остром ишемическом инсульте с использованием рекомбинантного тканевого активатора плазминогена (рТАП) остается единственным медикаментозным лечением с доказанной эффективностью [1]. Однако проведение системного тромболизиса с использованием рТАП ассоциировано с развитием серьезных побочных эффектов, и лишь небольшой доле пациентов в настоящее время такая терапия приносит пользу. Основным ограничивающим фактором для назначения тромболитической терапии является время от момента появления симптомов инсульта. Примерно четверть пациентов с ишемическим инсультом поступают в стационар в течение первых 3 часов, но только 25% из этих пациентов в итоге проводят тромболитическую терапию [2]. Адекватный отбор пациентов, подходящих для проведения тромболизиса, позволит увеличить число пациентов, которые могли бы получить пользу от такой терапии.

Для улучшения критериев отбора пациентов для проведения тромболитической терапии наиболее целесообразно использование методов нейровизуализации. Модель перфузионно-диффузионного несоответствия была предложена в качестве инструмента для отбора пациентов с острым инсультом, у которых проведение реперфузионной терапии наиболее целесообразно, позволяющего расширить терапевтическое окно с 3 до 6 часов и повысить эффективность тромболитической терапии [3, 4]. Тем не менее последние исследования демонстрируют, что необходимо соблюдать осторожность при использовании истинного коэффициента диффузии и параметров перфузионно-взвешенной (ПВ) визуализации для дифференцировки жизнеспособных тканей от нежизнеспособных, и что несоответствие результатов диффузионно-взвешенной/перфузионно-взвешенной МРТ не является четким предиктором увеличения объема очага поражения [5, 6]. В настоящее время все еще разрабатывают критерии для диагностики несоответствия, необходимо подтверждение парадигмы отбора пациентов по наличию несоответствия в рамках III фазы испытаний. В ожидании этих результатов нельзя откладывать оказание стандартной медицинской помощи пациентам даже на основании отбора по наличию несоответствия [7].

Ранее наша группа предложила использовать критерий клинико-диффузионного несоответствия (КДН) в качестве более легкой альтернативы критерию перфузионно-диффузионного несоответствия для отбора пациентов с пенумброй [8], поскольку мы предположили, что у пациентов с тяжелым клиническим дефицитом, но относительно небольшим объемом поражения, по результатам ДВ-МРТ, наиболее вероятно наличие зоны ишемической полутени. Последующие исследования подтвердили эффективность использования критерия КДН [9–12].

Несмотря на современные знания, по-прежнему необходимо проведение дополнительных исследований для более точной дифференцировки различных зон жизнеспособной ишемизированной ткани мозга. Цель настоящего исследования заключалась в определении молекулярных маркеров, ассоциированных с наличием КДН, позволяющих распознать жизнеспособные ишемизированные ткани мозга в течение первых часов после развития ишемического инсульта.

МЕТОДЫ

Выборка исследования и характеристика пациентов

Проспективно обследовали 305 пациентов с впервые развившимся полушарным ишемическим инсультом, последовательно поступавших в одну клинику в течение первых 12 часов от момента появления симптомов инсульта. Из исследования исключили пациентов с инсультом, выявленным при пробуждении (n=17), тяжелыми системными заболеваниями (n=14), деменцией (n=3), локализацией поражения в вертебрально-базилярном бассейне (n=4), психическими заболеваниями (n=2), воспалительными заболеваниями (n=7), с острым инфекционным процессом (n=5), техническими трудностями, возникшими при выполнении магнитно-резонансной томографии – МРТ (n=3), или включенных в другие клинические испытания (n=16). Кроме того, 1 пациент отказался от участия в исследовании и 7 пациентов были утеряны для последующих наблюдений, в связи с чем в исследование окончательно включили 226 пациентов.

Локальный комитет по этике клинической университетской больницы Сантьяго-де-Компостела утвердил протокол исследования, а пациенты или их родственники дали письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Клинические данные и нейровизуализационные исследования

Всем пациентам проводили лечение в соответствии с рекомендациями по ведению больных ишемическим инсультом Европейской организации инсульта (European Stroke Organization) [13]. Двадцати двум пациентам провели тромболитическую терапию рТАП в течение первых 3 часов от момента появления симптомов инсульта в соответствии с критериями исследования Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-MOnitoring STudy (SITS-MOST) [14]. Зарегистрировали демографические данные (возраст, пол), наличие артериальной гипертензии, сахарного диабета, заболеваний сердца,...

М. Родригез-Ианез, Т. Собрино, С. Ариас, Ф. Вазкуез-Херреро, Д. Бреа, М. Бланко, Р. Леира, М. Кастелланос, Дж. Серена, Дж. Виванкос, А. Давалос, Дж. Кастилло