Клиническая Нефрология №2 / 2018

Ранние маркеры развития и прогрессирования рефлюкс-нефропатии у детей

3 августа 2018

1 ОСП «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. академика Ю.Е. Вельтищева» ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» МЗ РФ; Москва, Россия;
2 Кафедра педиатрии и инфекционных болезней ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» МЗ РФ; Москва, Россия;
3 Научно-исследовательский институт охраны здоровья матери и ребенка; Кишинев, Молдова

Цель исследования. Определить клиническое значение мочевой экскреции трансформирующего фактора роста (TФР-β1), ангиотензина II (Ang II) и β2-микроглобулина (β2-МГ) у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом (ПМР) для раннего выявления и прогнозирования прогрессирования рефлюкс-нефропатии (РН). Материал и методы. Семьдесят девять пациентов с различной степенью ПМР в возрасте от года до 14 лет (средний возраст – 5,69±0,44 года), из них 58 (73,4%) девочек. С учетом результатов ДМСА-сцинтиграфии и поставленной задачи пациенты были разделены на следующие группы: группа сравнения (1-я группа) – больные различной степенью ПМР без РН (n=12, средний возраст – 1,65±0,31 года), 8 (66,7%) девочек. В основную группу были включены 67 детей с РН (5,64±0,81 года), которые в зависимости от тяжести РН были распределены на 2 группы: 2-я группа – 27 детей с легкой (I-II) степенью РН (5,89±0,77 года), 19 (70,4%) девочек и 3-я группа – 40 детей с тяжелой (III-IV) степенью РН (5,41±1,07 года), 31 (77,5%) девочка. В зависимости от течения РН обе группы были разделены на подгруппы: 2А (без прогрессирования РН) – с РН I-II степеней (n=16, средний возраст – 5,34±0,23 года), 11 (68,8%) девочек; 2Б (с прогрессированием РН) – с РН I-II степеней (n=11, средний возраст – 6,43±0,86 года) – 8 (72,7%) девочек; 3А (без прогрессирования РН) – с РН III-IV степеней (n=18, средний возраст – 6,17±0,55 года) – 14 (77,8%) девочек; 3Б (с прогрессированием) – с РН III-IV степеней TQ (n=22, средний возраст – 4,65±0,45 года) – 17 (72,3%) девочек; 4-я группа (контрольная), 20 практически здоровых детей (6,24±0,31 года), 12 (60%) девочек. Изучаемые группы больных достоверно не различались по полу и возрасту. У всех детей исследовали мочевую экскрецию Ang II, TФР-β1, β2-МГ в утренней моче методом иммуноферментного анализа ELISA и пересчитывали ее на уровень креатинина в моче. Результаты. Мочевой уровень Ang II, TФР-β1, β2-МГ были достоверно выше в группах детей с РН по сравнению с группой контроля. Высокие уровни Ang II, TФР-β1 были достоверно выше в основной группе, чем в группе сравнения (p<0,05). Наиболее чувствительными маркерами раннего выявления РН являются Ang II и TФР-β1, уровни скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и β2-МГ отражают прогрессирование РН. Снижение СКФ – неблагоприятный и более характерный признак для тяжелой степени РН и при ее прогрессирующем течении. Заключение. Установленная прямая корреляционная связь между уровнем экскреции изучаемых профиброгенных факторов и развитием РН свидетельствует о целесообразности и перспективности их включения в качестве диагностических маркеров раннего выявления РН. Мочевой уровень β2-МГ в большей степени отражает прогрессирующее течение РН.

Высокая распространенность инфекции мочевой системы (ИМС) на фоне пузырно-мочеточникового рефлюкса (ПМР) в детской популяции, а также склонность к рецидивирующему течению и развитию необратимых повреждений паренхимы почек c развитием артериальной гипертензии и хронической почечной недостаточности (ХПН) обосновывают необходимость дальнейшего изучения этой проблемы [1, 2]. По данным European Renal Association-European Dialysis Transplant Association (2010), частота тубулоинтерстициальных заболеваний, в том числе рефлюкс-нефропатии (РН) c развитием ХПН у детей с ПМР составляет до 22%, по данным различных авторов, от 6 до 27,5% [3–6]. Трудность диагностики определения степени тяжести ренального повреждения на фоне ПМР без проведения реносцинтиграфии с ДМСА (2,3-димеркаптосукциновая кислота) затруднительна [7]. В изучении данной проблемы актуально и следующее: до настоящего времени нет достаточно достоверных маркеров, прогнозирующих ранее прогрессирующее течение РН [8]. Поиск т.н. маркеров хронического почечного повреждения, позволяющих проводить раннее выявление и характер патологических изменений в почках, дифференцировать поражение разных отделов нефрона, точно установить стадию процесса, оценить выраженность воспаления и интенсивность фиброгенеза, наиболее важен [8–10].

Проведенное исследование Е.М. Чичуги и соавт. (2015), целью которого стало выявление маркеров на ранних стадиях почечного повреждения, показало, что у детей с обструкцией мочевых путей или с ПМР маркерами стали протеинурия, артериальная гипертензия, снижение функционального почечного резерва и нарушение кортикального кровотока, по данным цветного допплеровского картирования. Авторами также была подтверждена их значимость как ранних маркеров прогрессирования хронической болезни почек (ХБП) [11]. Однако, по данным других авторов, эти маркеры информативны при длительно текущем почечном поражении, когда развились основные осложнения почечного процесса, поэтому не могут быть ранними и использоваться в качестве прогностических маркеров [12, 13]. В настоящее время активно изучаются трансформирующий фактор роста (TФР-β1), интерлейкины-6 (ИЛ-6), ИЛ-8, -10, KIM-1 (kidney injury molecule-1), VEGF-А (vascular endothelial growth factor-A), L-FABP (liver type fatty-acid binding protein), NGAL (neutrophil gelatinase-associated lipocalin) и другие в качестве маркеров для раннего выявления почечного повреждения при ПМР [14].

TФР-β1 – мультифункциональный цитокин, регулирующий нормальный рост клеток и их дифференциацию во время эмбриогенеза, а также играющий ведущую роль в развитии фиброза ткани после ее повреждения. Источником служат макрофаги, тромбоциты, фибробласты, активированные Т-лимфоциты, клетки эндотелия сосудов и канальцев. В ответ на повреждение почечной ткани TФР-β1 вызывает трансформацию тубулярных эпителиальных клеток в миофибробласты, действуя как мощный стимулятор пролиферации фибробластов, стимулирует продукцию экстрацеллюлярных матричных белков (фибронектина, протеингликанов), активирует продукцию и накопление в интерстиции и в базальной мембране коллагенов I, III, IV типов [15].

Ангиотензин II (АngII) – вазоактивный белок, а также истинный цитокин, который регулирует рост клетки, пролиферацию и дифференциацию моноцитов в макрофаги, а также синтез нескольких провоспалительных медиаторов и факторов роста, таких как TФР-β1, что способствует поддержанию воспаления и формированию фиброза. При заболеваниях почек и ХПН усиливается внутрипочечная продукция АngII [16].

β2-микроглобулин (β2-МГ) – среднемолекулярный белок с массой 11,8 КД, присутствующий на поверхности всех ядросодержащих клеток и содержащийся во всех жидкостях организма. У здоровых людей скорость продукции этого белка и элиминация постоянны. β2-МГ выводится из организма почками на уровне клубочков, а в проксимальных канальцах проходят его реабсорбция и катаболизм. При нарушении процессов клубочковой фильтрации и канальцевых дисфункциях содержание β2-МГ увеличивается в крови и он появляется в моче [17, 18].

Таким образом, в литературе недостаточно освещен вопрос о роли АngII в патогенезе развития РН и не определена его роль в прогнозировании прогрессирования почечного повреждения. Известно, что, являясь основным профиброгенным фактором, инициирующим и поддерживающим процессы фибриллогенеза, Аng II повышает синтез TФР-β1, который стимулирует пролиферацию клеток и образование соединительной ткани [19–22]. Поскольку мочевой уровень β2-МГ отражает степень повреждения проксимальных канальцев можно предположить, что его повышенный уровень в моче будет отражать тяжесть повреждения тубулоинтерстициальной ткани, что характерно для РН [23, 24].

Целью исследования было определение клинического значения мочевой экскреции ТФР-β1, AngII и β2-МГ у детей с ПМР для раннего выявления и прогнозирования прогрессирования РН.

Материал и методы

Н.М. Зайкова, В.В. Длин, А.В. Еремеева, Л.А. Синицына, А.А. Корсунский, Н.Е. Ревенко
Статья платная, чтобы прочесть ее полностью, вам необходимо произвести покупку
Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.