Редкие иммуноопосредованные нежелательные явления: обзор литературы

Открытие ингибиторов контрольных точек иммунного ответа знаменовало новую эру в лечении злокачественных новообразований, значительно увеличив продолжительность жизни больных. В свою очередь за счет активации иммунного ответа применение анти-CTLA-4- и анти-PD-1/PD-L1-моноклональных антител ассоциировано с развитием уникального спектра осложнений – иммуноопосредованных нежелательных явлений. Патологический процесс может затрагивать любой орган и систему, но наиболее часто поражаются кожа, желудочно-кишечный тракт, печень, легкие и железы внутренней секреции. В последнее время неуклонно растет число нетипичных иммуноассоциированных состояний, в т.ч. и жизнеугрожающих, что требует своевременного их выявления и адекватного лечения. В данной статье описаны редкие осложнения иммунотерапии, а также их диагностика и купирование.

Введение

За последние несколько лет настоящую революцию в лечении онкологических заболеваний произвело открытие нового класса препаратов – ингибиторов контрольных точек иммунного ответа. Впервые продемонстрировав свою эффективность в лечении диссеминированной меланомы, на сегодняшний момент иммунотерапия применяется для большинства солидных опухолей и гематологических заболеваний.

В отличие от других терапевтических агентов, ассоциированных с прямым цитолитическим действием на опухолевые клетки, механизм действия чек-поинт ингибиторов направлен на снятие блокады сигнальных путей, контролирующих противоопухолевый иммунный ответ. Этот уникальный механизм в ряде случаев может приводить к дисбалансу в иммунологической толерантности и последующему развитию аутоиммуноподобных реакций – т.н. иммуноопосредованных нежелательных явлений (иоНЯ), затрагивающих любой орган или систему. Спектр осложнений различается в зависимости от применения анти-CTLA-4- или анти-PD-1/PD-L1-моноклональных антител, однако наиболее часто поражаются кожа, желудочно-кишечный тракт, печень, легкие и железы внутренней секреции [1]. Реже проявляются осложнения со стороны мочевыделительной, мышечно-суставной и кроветворной систем [1]. Тем не менее встречаются и нетипичные проявления лекарственной токсичности, составляющие менее 1% всех осложнений [1]. Важно учитывать, что нередко они носят жизнеугрожающий характер [1].

В настоящее время разработаны алгоритмы коррекции распространенных иоНЯ, но отсутствуют рекомендации по купированию этих редких состояний. В данной статье описаны редкие осложнения иммунотерапии, а также принципы их диагностики и лечения.

Зрительная токсичность

Поражение глаз и их придаточного аппарата на фоне иммунотерапии является редким феноменом и отмечается менее чем в 1% случаев [2].

К таким осложнениям наиболее склонны женщины пожилого возраста [2]. В среднем токсичность развивается после 3-го или 4-го введения препарата [2]. Как правило, диагностируются увеиты, ириты и конъюнктивиты, однако возможны и другие осложнения, в частности эрозии роговицы, субконъюктивальное кровоизлияние, перфорация роговицы, миастения глаз, гипотоническая макулопатия, цистоидный макулярный отек, серозная отслойка сетчатки, хориоидит, неврит зрительного нерва, миозиты и меланома-ассоциированная ретинопатия (МАР) [1, 2]. Офтальмологические нарушения обычно носят билатеральный характер, а степень их проявлений может быть от бессимптомных форм вплоть до полной потери зрения.

Согласно зарубежным данным, терапия PD-L1 ингибиторами сопряжена с осложнениями со стороны органов зрения чаще, чем терапия анти-CTLA-4 препаратами. Так, в анализе T. Fang et al. было отмечено, что среди всех на сегодняшний момент одобренных FDA ингибиторов контрольных точек иммунного ответа ниволумаб чаще всего приводит к поражению глаз: у 68 пациентов из 113 отмечены миастения глаз, увеиты или другие воспалительные процессы [3].

В 20 и 15% случаев соответственно зарегистрированы осложнения на фоне терапии пембролизумабом или ипилимумабом. Как правило, лечение сопровождалось развитием увеита. И только у 4 больных из 113 были побочные эффекты при терапии атезолизумабом. В ходе анализа не было зарегистрировано ни одного осложнения на фоне моноклональных антител последнего поколения (авелумаба, дурвалумаба или цемиплимаба).

С целью своевременной диагностики вышеназванных осложнений онколог до начала иммунотерапии, а также перед каждым ее циклом должен проводить краткий опрос и офтальмологический осмотр, подразумевающий контроль наличия нарушений зрения (помутнение, «летающие мушки» перед глазами, дефекты поля зрения), гиперемии или болевого синдрома. При появлении новых симптомов обязательна консультация офтальмолога [1].

Терапия иммуноассоциированных поражений органов зрения зависит от степени их тяжести [1–3]. При синдроме сухого глаза достаточно назначения глазных капель с увлажняющим эффектом. При воспалительных процессах легкой степени рекомендуется применение топических глюкокортикостероидов (преднизолон 1% по 1 капле 4–6 раз в сутки). В более тяжелых случаях требуется субэписклеральное или интравитреальное введение кортикостероидов, а также их системное применение (преднизолон 1 мг/кг/сут), а также отмена терапии чек-поинт ингибиторами до клинического улучшения.

Кардиотоксичность

Среди кардиологических осложнений на фоне иммунотерапии доминируют миокардит, кардиомиопатия Такоцубо, острый коронарный синдром и перикардит [4, 5].

Поражение миокарда наблюдается до 70% случаев среди всех побочных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы [5]. Согласно базе данных по лекарственной безопасности компании Bristol-Myers Squibb, миокардит был выявлен у 18 из 20,594 (0,09%) больного, получавших ниволумаб, ипилимумаб либо их комбинацию [6]. S. Mahmood еt al. сообщили о 35 случаях иммуноассоциированного миокардита (1,14%) [7].

Не выявлено четкой корреляции между классом иммунологического препарата и частотой поражени...

Е.А. Дегтярёва, С.А. Проценко, Е.Н. Имянитов