Регенеративные технологии при реконструктивных операциях на уретре: обзор литературы. Часть 2

Реконструкция уретры в ряде случаев является трудноразрешимой задачей для урологов из-за недостаточного количества аутологичной ткани и рецидивов, что побуждает клиницистов к поиску альтернативных решений. Последние достижения в лечении стриктур уретры связаны с регенеративной медициной и тканевой инженерией. Целью данной работы является обзор последних достижений использования регенеративных технологий, биоматериалов и клеточной терапии при уретропластике. Во второй части литературного обзора представлены перспективы использования стромально-васкулярной фракции (СВФ) аутологичной жировой ткани при реконструктивных операциях на мочеиспускательном канале с учетом доступности данных клеток, полученных путем липоаспирации. Отражены технологии тканевой инженерии, которые предлагают свои варианты решения задач и ограничения их использования. В статье также приведены примеры экспериментальных исследований, в которых использовались бесклеточные и клеточные биоматериалы для реконструкции уретры. Мы считаем, что подход к использованию СВФ и биоматриксов может стать потенциально безопасным и эффективным методом, связанным с ускорением процессов ангиогенеза и регенерациии, и может рассматриваться как перспективное направление развития.

1. СТРОМАЛЬНО-ВАСКУЛЯРНАЯ ФРАКЦИЯ (СВФ)

Известно, что жировая ткань является богатым источником клеток, перспективных для использования в тканевой инженерии и регенеративной медицине. СВФ, в частности, включает преадипоциты, МСК, перициты, T-регуляторные клетки, клетки-предшественники, эндотелиальные клетки (ЭК) и макрофаги [1]. Это способствует огромному потенциалу для терапевтического применения и исследуется по множеству клинических показаний, включая осложнения, связанные с диабетом, регенерацию периферических нервов, ожоговые раны, восстановление эректильной функции и при реконструктивных операциях уретры [2–6]. Регенеративная способность СВФ, вероятно, обусловлена гетерогенностью ее компонентов. Многочисленные исследования ранее продемонстрировали способность клеток, обнаруженных в СВФ, дифференцироваться в остеогенные, адипогенные и хондрогенные типы клеток [7].

Одним из наиболее распространенных типов клеток являются преадипоциты – предшественники зрелых адипоцитов. Недавние результаты исследований свидетельствуют о том, что этот тип клеток, также описываемый как нададвентициальная жировая стромальная клетка, или дедифференцированная жировая клетка, имеет многие из тех же фенотипических маркеров и характеристик, что и мезенхимальные стволовые клетки (МСК), что указывает на ее потенциальное участие в регенерации [8]. СВФ также содержит предшественники эндотелиальных клеток (ПЭК), которые обладают способностью индуцировать ангиогенез посредством высвобождения факторов роста, таких как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и инсулиноподобный фактор роста-1 (IGF-1) [9]. Было показано, что макрофаги и моноциты, обнаруженные в клеточном компоненте СВФ, опосредуют иммунный ответ посредством экспрессии различных цитокинов, а некоторые демонстрируют пластическую адгезию и способность к многолинейной дифференцировке, наблюдаемую в линии МСК [10].

1. Особенности регенеративных свойств СВФ

Механизм действия клеточного компонента СВФ для устранения повреждений и дегенерации в некоторых отношениях все еще плохо изучен. Сначала предполагалось, что клетки должны приживаться и трансдифференцироваться, чтобы создавать новые клетки для осуществления репарации, однако на сегодняшний день, опираясь на множество результатов исследований, уже понятно, что это не всегда так. Например, стволовые клетки находятся в постоянной связи посредством биологической передачи сигналов с окружающей клеточной средой, а также посредством передачи сигналов обратной связи на своих собственных клеточных мембранах [1, 11]. Эта сигнальная система позволяет стволовым клеткам вызывать заживление и воздействовать на поврежденные клетки-мишени издалека без фактического приживления в каждом случае. Эта межклеточная связь может осуществляться посредством цитокинов или внеклеточных везикул (ВВ), которые могут содержать РНК, ДНК, мРНК, некодирующие РНК или пептиды. МСК в СВФ, как и все стволовые клетки, способны обнаруживать и интерпретировать сигнатуры биосигналов из поврежденной или дегенерированной ткани [12, 13].

1.1. Ангиогенез

Способность СВФ стимулировать ангиогенез/неоваскуляризацию имеет большое значение при заболеваниях, характеризующихся плохой васкуляризацией. Ангиогенные свойства СВФ, по-видимому, являются функцией его гетерогенного клеточного состава. Сюда входят несколько клеточных популяций, которые при объединении способствуют образованию новых кровеносных сосудов, включая МСК, ПЭП, макрофаги и фибробласты [14]. В связи с этим есть примеры того, что совместная имплантация МСК и ПЭК, выделенных из СВФ, приводит к большей неоваскуляризации, чем использование их по отдельности in vitro [15]. Процесс неоваскуляризации дополнительно стимулируется стромальными клетками посредством высвобождения факторов роста, таких как VEGF, фактор роста гепатоцитов (HGF) и трансформирующий фактор роста-β (TGF-β) [16, 17]. Также имеются доказательства того, что макрофаги, обнаруженные в СВФ, также важны для правильной структурной организации новых сосудов [18]. Перициты и ЭК, выделенные из СВФ, также непосредственно участвуют в формировании сосудов и ангиогенезе [19]. Кроме того, было продемонстрировано, что МСК секретируют VEGF, HGF и трансформирующий фактор роста бета-1 (TGF-β1), тем самым способствуя ангиогенезу за счет паракринного эффекта [20].

1.2 Иммуномодулирующий эффект

Результаты многих исследований демонстрируют снижение воспаления и иммунного ответа в месте инъекции СВФ [21]. Иммуномодулирующие свойства СВФ снова связаны с его разнообразными клеточными компонентами. Известно, что стволовые клетки и клетки-предшественники обладают противовоспалительными и антиапоптотическими свойствами, которые способствуют регенерации ткани реципиента [22]. Макрофаги в здоровой жировой ткани обычно имеют противовоспалительный фенотип М2, некоторые субпопуляции которого демонстрируют способность к дифференцировке [23]. СВФ также содержит Т-регуляторные клетки, которые экспрессируют высокие...

Павлов В.Н., Казихинуров Р.А., Казихинуров А.А., Гуспанов Р.И., Шамсов Б.И., Вардикян А.Г., Казихинуров Р.Р.