Фарматека №11-12 / 2022
Регорафениб в лечении рецидивов глиобластом: клиническое наблюдение
Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина, Москва, Россия
Глиобластома относится к рецидивирующим злокачественным опухолям мозга. Продолжительность жизни таких больных остается крайне низкой. У большинства пациентов отмечается рецидив опухоли в течение первого года после ее диагностики, несмотря на проводимую комплексную терапию. Глиобластома является высоковаскуляризированной опухолью, эффективность регорафениба как ингибитора многочисленных протеинкиназ, включая киназы, участвующие в ангиогенезе опухоли, изучалась в рандомизированном многоцентровом открытом исследовании II фазы REGOMA. В статье представлен его краткий обзор и клинический случай назначения регорафениба в сочетании с бевацизумабом в 3-й линии терапии больного глиобластомой без метилирования гена MGMT и мутаций IDH1 и IDH2 в опухоли. Время до прогрессирования составило 5 месяцев.
Введение
Глиобластома – это самая распространенная первичная злокачественная опухоль головного мозга (ГМ) у взрослых [1]. Стандартом лечения глиобластомы является максимальная циторедукция с последующей химиолучевой и адъювантной химиотерапией темозоломидом [2]. При таком подходе достигается медиана выживаемости в 24 месяца. В случае прогрессирования стандартом лечения являются производные нитрозомочевины, наиболее часто применяется ломустин [3–6].
Глиобластома – это одна из самых васкуляризированных опухолей, для которой характерна высокая экспрессия VEGF и других проангиогенных цитокинов, стимулирующих пролиферацию, поддерживающих миграцию и жизнеспособность эндотелиальных клеток [7]. Есть данные об эффективности при глиобластоме антиангиогенного препарата бевацизумаба. По сравнению с производными нитрозомочевины бевацизумаб показал достоверное увеличение выживаемости без прогрессирования при рецидивной глиобластоме, хотя увеличения общей выживаемости не было показано ни в первой, ни во второй линиях, ни в монотерапии, ни в комбинации с химиотерапией [8–12].
Потенциальным механизмом резистентности глиобластомы к бевацизумабу является активация не зависимого от VEGF-A ангиогенеза через альтернативные ангиогенные рецепторы, которые способен ингибировать регорафениб [13].
Регорафениб представляет собой ингибитор нескольких киназ, ответственных за опухолевый ангиогенез (VEGFR1–3 и TIE2), онкогенез (KIT, RET, RAF1, и BRAF), опухолевое микроокружение (PDGFR) и опухолевый иммунитет (CSF-1 рецептор) [14]. Регорафениб одобрен к применению при колоректальном раке, гастроинтестинальных стромальных опухолях и гепатоцеллюлярном раке [15–17].
В преклинических исследованиях регорафениб значительно снижал проникновение контраста для МРТ исследования (Гадомер 17) в сосудистую сеть глиобластомы крысы, также регорафениб демонстрировал противоопухолевый эффект во всех ксенотрансплантатах, полученных от пациентов, включая глиомы; его противоопухолевый эффект реализовывался через снижение васкуляризации опухоли и ингибирование рецептора тромбоцитарного фактора роста [18]. Также в комбинации с лапатинибом регорафениб демонстрировал эффективность в отношении клеток глиобластомы человека [19].
Обзор исследования
На основании преклинических данных спланировано и проведено рандомизированное многоцентровое исследование II фазы, оценивавшее эффективность и безопасность применения регорафениба больными с рецидивирующей глиобластомой (REGOMA). Результаты исследования опубликованы в 2019 г. в журнале Lancet [20].
Исследование REGOMA проведено в десяти итальянских клинических центрах (три онкологических центра, три университетские больницы, две неврологические больницы и две больницы общего профиля). В исследование включались пациенты с гистологически подтвержденной глиобластомой и подтвержденным первым прогрессированием после комплексного лечения (операция с последующей лучевой терапией и химиотерапией темозоломидом).
Основными критериями включения в исследование были состояние больного ECOG ≤1; прогрессирование по данным МРТ по критериям RANO не менее чем через 12 недель после завершения лучевой терапии (если только рецидив не находился за пределами зоны облучения или не был гистологически подтвержден, например в случае повторной операции); по крайней мере один двумерно измеряемый очаг диаметром не менее 10 мм, видимый на двух или более осевых срезах на расстоянии 5 мм друг от друга; пациент на стабильной или уменьшающейся дозе кортикостероидов в течение недели до МРТ исследования на скрининге; удовлетворительные показатели крови. Также требовалась оценка статуса метилирования О-6-метилгуанинДНК-метилтрансферазы (MGMT) в опухолевой ткани при первой операции. Пациенты, перенесшие операцию по поводу рецидива, имели право на участие только в том случае, если у них было гистологическое подтверждение рецидива глиобластомы. Пациенты, перенесшие операцию, могли начать лечение только через 4 недели после операции при условии удовлетворительного состояния.
Критерии исключения включали предыдущую химиотерапию по поводу рецидива заболевания; предыдущее лечение регорафенибом или любым другим ингибитором VEGFR; лечение темозоломидом в течение предыдущих 4 недель; рецидивирующее заболевание, локализованное за пределами ГМ; неконтролируемая артериальная гипертензия; инфаркт миокарда менее чем за 6 месяцев до начала исследования; острое нарушение мозгового кровообращения (включая транзиторные ишемические атаки) или тромбоэмболия легочной артерии в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения; активная или хроническая вирусная инфекция гепатита В или С, требующая противовирусной терапии; применение ингибиторов или индукторов цитохрома (CYP3A4).
Проводилась блоковая рандомизация 1:1 по 4 человека по двум критериям: центр исследования и была или нет операция по поводу рецидива опухоли. Пациенты были случайным образом распределены для приема регорафениба 160 мг (четыре таблетки по 40 мг) внутрь 1 раз в день в течение пе...
