Ремоделирование сердца и сосудов как результат дисбаланса факторов FGF-23/Клото у пациентов с хронической болезнью почек

Аннотация. Цель – оценить взаимосвязь между уровнями FGF-23, Клото, а также сывороточного тропонина I (классического биомаркера повреждения сердечной мышцы) и признаками ремоделирования сердца и сосудов. Материал и методы. В исследование были включены 130 пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) 2–5D стадий без клинических проявлений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Всем участникам измерялись уровни FGF-23, Клото и тропонина I (sTr-I) в сыворотке крови, проводились эхокардиография и сфигмография. Результаты. Уровень FGF-23 коррелировал с sTr-I (r=0,512; p <0,01), наличием эксцентрической гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ; r=0,545; p <0,01), диастолической дисфункцией ЛЖ (r=0,448; p <0,05), показателями субэндокардиального кровотока (r=-0,469; р <0,05). При этом не было выявлено разницы в уровне FGF-23 у пациентов с нормальным и высоким центральным (аортальным) артериальным давлением (ЦАД). Уровень белка Клото коррелировал с концентрической ГЛЖ (r=-0,463; p <0,01), диастолической дисфункцией ЛЖ (r=- 0,612; p <0,05), скоростью пульсовой волны (СПВ; r=-0,667; p <0,001), с показателями оценки кальцификации структур сердца (ОКСС; r=-0,581; p <0,01). Многофакторный анализ выявил положительную независимую связь FGF-23 с эксцентрической ГЛЖ (ОШ=1,056; 95% ДИ: 1,006–1,109; p=0,027). Белок Клото выступил отрицательной детерминантой для концентрической ГЛЖ (ОШ=0,988; 95% ДИ: 0,984–0,992; p=0,001), СПВ (ОШ=0,984; 95% ДИ: 0,977–0,991; p <0,001) и ОКСС (ОШ=0,991; 95% ДИ: 0,988–0,995; p <0,001). Кроме того, многофакторный анализ установил взаимосвязь между уровнем белка Клото (ОШ=0,980; 95% ДИ: 0,964–0,996; p=0,016), FGF-23 (ОШ=3,145; 95% ДИ: 1,020–9,695; p=0,046) и sTr-I в сыворотке. Заключение. У пациентов с ХБП 2–5D стадий без клинических проявлений ССЗ повышенный уровень FGF-23 в сыворотке и пониженный уровень сывороточного белка Клото связаны с высоким риском развития кардиоваскулярных заболеваний: уровень FGF-23 – с эксцентрической ГЛЖ (независимо от ЦАД), уровень белка Клото – с концентрической ГЛЖ, повышением СПВ и ОКСС. Умеренно повышенный уровень sTr-I может быть первым проявлением дисбаланса факторов FGF-23/белка Клото при ХБП.

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются наиболее частым осложнением хронической болезни почек (ХБП). У пациентов на ранних стадиях ХБП риск развития ССЗ значительно превышает вероятность прогрессирования патологии до терминальной стадии почечной недостаточности. В последние годы данные научных исследований указывают на то, что минерально-костные нарушения при ХБП (МКН-ХБП) тесно связаны с сердечно-сосудистыми событиями и смертностью [1, 2].

В связи этим идентификация ранних маркеров развития МКН-ХБП и понимание точных механизмов прогрессирования почечного и сердечного повреждения представляются высоко актуальными задачами для разработки новых терапевтических стратегий по снижению сердечно-сосудистой смертности в этой группе пациентов [2, 3].

В настоящее время уровни FGF-23 и белка Клото в сыворотке, которые изначально изучались только в контексте нарушений кальций-фосфорного обмена, считаются одними из ведущих факторов патогенеза ССЗ при ХБП [3–5]. FGF-23 продуцируется остеоцитами и участвует в регуляции метаболизма фосфора, витамина D и паратиреоидного гормона (ПТГ). Белок Клото – необходимый кофактор FGF-23, участвующий в реализации фосфатурического эффекта FGF-23. Также он регулирует выведение кальция почками независимо от FGF-23 [3]. Было установлено, что действие этих факторов при ХБП выходит далеко за рамки только фосфорно-кальциевых нарушений; в последние годы они рассматриваются как важные маркеры сердечно-почечного взаимодействия, которые в значительной степени определяют сердечно-сосудистый риск при ХБП. Высокие уровни FGF-23 в сыворотке (в ответ на задержку фосфатов и снижение экспрессии белка Клото в почечных канальцах при нефросклерозе) связаны с более высоким риском сердечно-сосудистой смертности [3–5]. На сегодняшний день FGF-23 рассматривается как уремический токсин в большей степени из-за его выраженного неблагоприятного воздействия на сердце. Однако точные механизмы этого действия окончательно не установлены.

Белок Клото синтезируется в проксимальных канальцах почек и существует в двух основных формах: трансмембранной (корецептор FGF-23) и секретируемой, которая попадает в кровоток и выполняет эндокринные функции, включая кардиопротекцию [7, 8].

Установлено, что дефицит белка Клото вызывает развитие множественных системных проявлений (в рамках синдрома преждевременного старения), неотъемлемой частью которых выступают тяжелые сердечно-сосудистые нарушения. Снижение уровня белка Клото в сыворотке ассоциировано со снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ), прогрессированием артериальной гипертензии (АГ), сосудистой кальцификации и патологическим ремоделированием сердца и кровеносных сосудов [9–11].

В то же время повышение экспрессии белка Клото продемонстрировало в эксперименте кардиопротективный эффект при нарушении функции почек [10].

Несмотря на активные исследования роли факторов FGF-23 и Клото у пациентов с ХБП, точные механизмы их воздействия на сердечно-сосудистую систему до конца не установлены. Кроме того, до сих пор не имеет убедительного объяснения стойкое повышение уровня тропонина у пациентов с ХБП без клинических проявлений ССЗ [12, 13]. С учетом активного вовлечения FGF-23 и Клото в изменения сердечно-сосудистой системы при ХБП мы провели исследование с целью установить или опровергнуть их возможную роль в развитии ремоделирования сердца и сосудов и повышении уровня тропонина в сыворотке крови.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Из амбулаторного отделения клиники нефрологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова в исследование были отобраны и включены 130 пациентов (66 мужчин и 64 женщины в возрасте от 20 до 65 лет; средний возраст на момент включения – 47,6±8,4 года) с ХБП 2–5D стадий без клинических симптомов ССЗ (т.е. без ишемической болезни сердца 2–4 функциональных классов по CCS, хронической сердечной недостаточности 2–4 функциональных классов по NYHA, миокардита, перикардита, аритмий) и без тяжелой артериальной гипертензии (с показателями артериального давления ниже 160/90 мм рт.ст.).

Основными этиологическими причинами ХБП в отобранной группе пациентов были хронический гломерулонефрит (латентный и гематурический варианты с минимальной протеинурией <1 г/л), поликистоз почек, хронический тубулоинтерстициальный нефрит (лекарственный и дисметаболический типы).

В дополнение к стандартным методам обследования все пациенты прошли тесты на FGF-23 (Human FGF-23 ELISA kit using antibodies to full FGF-23 molecule, Merk Millipore MILLENZFGF-23-32K), белок Клото (Human soluble Klotho with antiKlotho monoclonal antibodies, IBL-Takara 27998-96Well) в соответствии с протоколом производителя.

Исследование уровня кардиоспецифичного человеческого тропонина проводили иммуноферментным методом для количественного определения кардиоспецифичного тропонина I в человеческой сыворотке (sTr-I ELISA, Biomerica, США).

Инструментальное обследование включало:

• электрокардиографию;
• эхокардиографию (определение индекса массы миок...

Л.Ю. Милованова, М.В. Таранова, С.Ю. Милованова, В.В. Козлов, В.Д. Бекетов, А.В. Волков, А.И. Пасечник, С.В. Моисеев