Ренальная остеодистрофия: начальные события

В обзоре литературы анализируется эволюция взглядов на начальные события, вызывающие развитие минерально-костных нарушений у больных хронической болезнью почек. Особое внимание уделено нарушениям передачи Wnt-сигнала – важнейшей, по современным представлениям, причины формирования патологии костной ткани еще в отсутствие других проявлений минерально-костных нарушений.

У большинства больных уремией, получающих заместительную почечную терапию (ЗПТ), как правило, выявляются многочисленные нарушения минерально-костного обмена, в то время как начальные этапы этих осложнений служат предметом интенсивных исследований. Обсуждение первичных событий, вызывающих минерально-костные нарушения (МКН) у больных хронической болезнью почек (ХБП), – предмет предлагаемого обзора.

Хотя детский рахит был известен еще целителям в древности, подробно его клинические проявления были описаны только в XVII в. [F. Glisson, цит. по 1], а еще через 250 лет было установлено, что появление симптомов рахита связано с дефицитом жирорастворимой субстанции, содержащейся в масле из печени трески [2]. В последующем эта субстанция была названа холекальциферолом [3].

Целенаправленно лечить рахит, назначая детям печеночное масло трески, стал D. Schentte (1824) [цит. по 1], а 100 лет спустя K. Huldschinsky установил, что излечение рахита достигается и при облучении тела ультрафиолетовым светом [4] или при длительном пребывании детей на солнце [5]. Предшественником витамина Д в коже, активируемым ультрафиолетовым облучением, оказался 7-дегидрохолестерин [6].

В 1931 г. F. Askew и соавт. [7] установили структуру витамина Д, а в дальнейшем были идентифицированы метаболиты витамина Д – 25(OH)D3 (кальцидиол) и 1,25(OH)2D3 (кальцитриол) [8, 9], выяснена роль почек в биосинтезе кальцитриола [10 –12] и показано, что при нарушении функции почек снижается активность 1α-гидроксилазы – фермента, конвертирующего 25(OH)D3 в 1,25(OH)2D3 [13].

Последующие исследования позволили установить ведущую роль кальцитриола в активной абсорбции кальция в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и ее снижение при нарушении функции почек, поскольку дефицит 1,25(OH)2D3 уменьшает экспрессию кальциевых каналов (TRPV6), по которым кальций поступает в энтероциты и в последующем с участием калбиндина и Ca-АТФазы – в циркуляцию [14, 15].

Эффекты кальцитриола опосредуются его взаимодействием со специфическими рецепторами (VDR), экспрессированными на клетках различных органов (миокарда, простаты, testis, поджелудочной железы, паращитовидных желез и т.д.), позволяя кальцитриолу – Д-гормону – влиять на функции различных систем организма. В частности, взаимодействие кальцитриола с VDR на паращитовидных железах тормозит гиперплазию клеток паращитовидных желез и повышение секреции паратгормона (ПТГ).

К основным причинам дефицита кальцитриола относятся уменьшение массы действующих нефронов, поскольку кальцитриол образуется в эпителии подвергающихся деструкции проксимальных канальцев, нутриционный дефицит предшественника кальцитриола – кальцидиола [25(OH)D3], снижение активности 1α-гидроксилазы, потерями метаболитов витамина Д с мочой больными нефротическим синдромом, ацидоз, влияние FGF23 и ряда других молекул.

Нарушение метаболизма витамина Д развивается уже на ранних стадиях ХБП [16, 17]. По данным A. Levin и соавт. [18], при обследовании 1814 больных низкие значения 1,25(OH)2D3 в сыворотке выявлены у 13% пациентов с СКФ>80 мл/мин и у 60% больных с СКФ<30 мл/мин. Уровень кальция в сыворотке крови оставался нормальным при СКФ≤40 мл/мин.

Выявление дефицита кальцитриола у больных II ст. ХБП, т.е. у пациентов с практически нормальной или незначительно сниженной функцией почек, и роль дефицита 1,25(OH)2D3 в развитии вторичного гиперпаратиреоза (ВГПТ) – самой частой формы ренальной остеодистрофии (у 40–87% больных перед поступлением на ЗПТ) [19‒21], стали основанием на протяжении многих лет считать дефицит 1,25(OH)2D3 первичным событием в развитии ренальной остеодистрофии. В то время метаболиты витамина Д являлись основным средством лечения ВГПТ.

В 1994 г. Q. Cai и соавт. [22] выделили из сыворотки больного онкогенной остеомаляцией гипофосфатемический фактор FGF23, являющийся продуктом гена, мутация которого ассоциирована с аутосомно-доминантным гипофосфатемическим рахитом (ADHR).

В физиологических условиях FGF23, представляющий полипептид, содержащий 251 аминокислоту, секретируемый остеобластами и в большей степени остеоцитами [23], служит одним из важнейших регуляторов метаболизма фосфата у человека. Подобно ПТГ или через ПТГ FGF23, тормозя экспрессию транспортеров фосфата (Na/Pi IIa и Na/Pi IIc) на апикальных мембранах клеток проксимальных канальцев, вызывает гиперфосфатурию и гипофосфатемию, а также угнетает синтез кальцитриола, ингибируя активность 1α-гидроксилазы (CYP27B1). Одновременно FGF23 стимулирует 24-гидроксилазу (CYP24), трансформирующую кальцитриол в 24,25(OH)2D – метаболит витамина Д с меньшей биологической активностью [24]. Повышение секреции FGF23 и его содержания в сыворотке у человека индуцируется явной или скрытой гиперфосфатемией – повышением фракционной экскреции фосфора с мочой [24, 25], а также кальцитриолом [26].

К основным внепочечным эффектам FGF23 относятся развитие гипертрофии левого желудочка и супрессирование продукции ПТГ путем влияния на mРНК ПТГ [27], в то время как ПТГ стимулирует продукцию FGF23. Эта сти...

В.М. Ермоленко