Реперфузия за пределами 6 часов после развития инсульта снижает вероятность развития инфаркта в веществе головного мозга с умеренной ишемией

30.03.2016
531

Mallinckrodt Institute of Radiology and Department of Neurology, Washington University, School of Medicine; and Department of Biostatistics, Department of Neurology and Department of Radiology, University of North Carolina at Chapel Hill.

Предпосылки и цель исследования. Цель исследования заключалась в изучении изменений перфузии в период с 3-го до 6-го часа ­
и с 6-го до 24-го часа от момента развития инсульта, а также их влияния на формирование очага ишемического повреждения. Методы. Для оценки судьбы вещества головного мозга пациентам с острым ишемическим инсультом выполняли перфузионную магнитно-резонансную томографию (МРТ) через 3, 6 и 24 ч после развития инсульта и МРТ в режиме с подавлением сигнала свободной воды через 1 месяц после развития инсульта. Карты удлинения среднего времени прохождения болюса контраста (MTTp=MTT–[медиана МТТ контралатерального полушария]) были получены через 3 (MTTp3 ч), 6 (MTTp6 ч) и 24 часа (MTTp24 ч). Рассчитали изменения перфузии в период с 3-го до 6-го часа (ΔMTTp3_6) и с 6-го до 24-го часа (ΔMTTp6_24). Провели 2-этапный анализ для оценки влияния ΔMTTp3_6 и ΔMTTp6_24 на судьбу ткани. Во-первых, для каждого отдельного пациента выполнили многофакторную логистическую регрессию по интенсивности сигнала от вокселей с использованием MTTp3 ч, ΔMTTp3_6 и ΔMTTp6_24 в качестве независимых переменных и судьбы вещества головного мозга в качестве исхода. Во-вторых, использовали ранговые критерии Уилкоксона в отношении коэффициентов логистической регрессии для оценки значимости влияния ΔMTTp3_6 и ΔMTTp6_24 на судьбу вещества мозга при различной исходной тяжести нарушения перфузии. Результаты. Изменения перфузии происходили в оба периода: у 85 и 81% пациентов произошло улучшение перфузии в период с 3-го ­
до 6-го часа и с 6-го до 24-го часа соответственно. ΔMTTp3_6 оказывало существенное влияние на вероятность развития инфаркта через 1 месяц при широком диапазоне исходных нарушений перфузии (MTTp 0–15 сек). ΔMTTp6_24 также оказывало влияние на вероятность развития обширного очага инфаркта через 1 месяц, но его влияние было ограничено веществом мозга с исходной умеренной ишемией (MTTp 0–10 сек). Выводы. Вещество головного мозга в состоянии легкой и умеренной ишемии можно спасти при проведении реперфузии даже спустя 6 часов от момента развития инсульта. Эти области головного мозга могут быть целью для проведения вмешательств за пределами принятого в настоящее время терапевтического окна.

Обобщенные данные клинических испытаний ­ с участием нескольких тысяч пациентов демонстрируют временну´ю зависимость применения методов лечения, направленных на улучшение реперфузии для повышения частоты развития благоприятных исходов при остром ишемическом инсульте – ИИ [1, 2]. ­

Для внутривенного введения тканевого активатора плазминогена (ТАП) терапевтический эффект теряется через 4,5 часа от начала инсульта. Для эндоваскулярной тромбоэктомии, обеспечивающей более высокую вероятность реканализации и более выраженную реперфузию тканей, окно расширяется до 6 часов ­у пациентов с окклюзией крупных сосудов [3–7].

Однако на судьбу тканей оказывает влияние не только продолжительность ишемии, но также ее выраженность. T.H. Jones и соавт. [8] использовали модель окклюзии средней мозговой артерии у приматов, изменяя продолжительность ишемии от 15 минут до перманентной. Регионарный церебральный кровоток (CBF) и неврологические дефициты коррелировали с окончательным тканевым исходом. При продолжительности ишемии

W.D. Heiss и G. Rosner [9] подтвердили влияние продолжительности и тяжести ишемии на развитие очага инфаркта мозга, используя аналогичную модель окклюзии средней мозговой артерии у кошек. Эти данные­ свидетельствовали о том, что терапевтическое окно при ИИ варьировалось в зависимости от глубины ишемии: окно было коротким для вещества мозга с тяжелой ишемией, но более длительным для областей мозга с умеренной ишемией. Эту фундаментальную концепцию не изучали применительно к людям с острым ИИ.

В данном исследовании мы выполнили последовательную визуализацию перфузии вещества головного мозга через 3, 6 и 24 часа после развития инсульта, оценивая влияние изменений перфузии в период ­с 3-го до 6-го часа и с 6-го до 24-го часа на исход (конечное состояние вещества мозга), и его зависимость от исходной тяжести ишемии. Мы предположили, что реперфузия в острейшем периоде (в период ­от 3 до 6 часов) позволит улучшить исход при различной тяжести исходной ишемии, хотя реперфузия ­в более позднем терапевтическом окне (6–24 часа) также будет оказывать влияние на судьбу ишемизированной ткани, но ее воздействие может быть ограничено веществом мозга с легкой и умеренной ишемией.

МЕТОДЫ

Пациенты и критерии включения

Провели проспективное наблюдательное исследование с выполнением магнитно-резонансной томографии (МРТ) пациентам с острым ИИ в крупном городском специализированном центре. Исследование было одобрено экспертным советом по этике. После предоставления письменного информированного согласия пациентов зачисляли в исследование в течение 4,5 часа от момента развития инсульта на основе заранее определенных критериев включения: клиническое подозрение на острый ИИ; возраст ≥18 лет и оценка по шкале тяжести инсульта Национальных институтов здравоохранения (NIHSS) ≥5 баллов. Использовали следующие критерии исключения: наличие инсульта с поражением обоих полушарий, наличие инфратенториального инсульта, наличие противопоказаний к проведению МРТ или МРТ с контрастным усилением, беременность или любое запланированное экстренное эндоваскулярное вмешательство. В исследование включали пациентов независимо от факта проведения им системного тромболизиса. Предполагали, что при проведении исследования не будет задержки в сроках от момента появления симптомов до введения ТАП и отклонений от стандартной практики мониторинга или стандартных критериев включения/исключения для внутривенного введения ТАП. Демографические данные и данные анамнеза заболевания на момент зачисления пациента регистрировал координатор исследования.

Протокол магнитно-резонансной томографии

Пациентам выполнили 4 последовательных МРТ: ­в пределах 4,5 часа (3 часа), через 6 часов (6 часов), ­по истечении 24 часов (24 часа) и через 1 месяц после развития инсульта, на сканере Siemens 3 Tesla whole body Trio. Для пациентов, получавших внутривенно (в/в) ТАП, сканирование через 3 часа выполняли прямо во время проведения системного тромболизиса. Протокол МРТ включал получение диффузионно-взвешенных изображений и построение карт коэффициента диффузии (ADC), изображений в режиме ­с подавлением сигнала свободной воды (FLAIR) ­(TR/TE=10000/115 мс; TI=2500 мс; матрица 512×416; 20 срезов, толщина среза 5 мм) и изображений перфузии­ в последовательности с динамической восприимчивостью контраста с введением гадолиниевого контраста ­в дозе 0,2 мл/кг со скоростью в 5 мл/с (Т2*-взвешенные изображения в эхо-планарной последовательности градиентное эхо; TR/TE=1500/43 мс; 14 срезов, толщина среза=5 мм, без промежутков между срезами; матрица 128×128). Использование МРТ с динамической восприимчивостью контраста обеспечило проведение перфузионно-взвешенной визуализации для расчета CBF и создания карт CBV. Среднее время прохождения (МТТ) рассчитывали как CBV/CBF. Воксели в пределах проксимального отдела средней мозговой артерии контралатерального полушария выбирали вручную, ­и средняя концентрационная кривая, построенная ­по этим­ вокселям, обеспечила расчет функции артериального входа. Для сведения к минимуму воздействия запаздывания по времени функции артериального входа на показатели перфузии использовали метод временнóго сдвига нечувствительной блок-цир...

30>

Список литературы

  1. Lees K.R., Bluhmki E., von Kummer R., Brott T.G., Toni D., Grotta J.C., et al; ECASS, ATLANTIS, NINDS and EPITHET rt-PA Study Group. Time to treatment with intravenous alteplase and outcome ­in stroke: an updated pooled analysis of ECASS, ATLANTIS, NINDS, and EPITHET trials. Lancet. 2010;375:1695–1703. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60491-6.
  2. Wardlaw J.M., Murray V., Berge E., del Zoppo G.J. Thrombolysis for acute ischaemic stroke. Cochrane Database Syst Rev. 2014;7:CD000213. doi: 10.1002/14651858.CD000213.pub3.
  3. Berkhemer O.A., Fransen P.S., Beumer D., van den Berg L.A., Lingsma H.F., Yoo A.J., et al; MR CLEAN Investigators. A randomized trial of intraarterial treatment for acute ischemic stroke. N Engl J Med. 2015;372:11–20. doi: 10.1056/NEJMoa1411587.
  4. Goyal M., Demchuk A.M., Menon B.K., Eesa M., Rempel J.L., Thornton J.,­ et al; ESCAPE Trial Investigators. Randomized assessment ­ of rapid endovascular treatment of ischemic stroke. ­N Engl J Med. 2015;372:1019–1030. doi: 10.1056/NEJMoa1414905.
  5. Campbell B.C., Mitchell P.J., Kleinig T.J., Dewey H.M., Churilov L., Yassi N., et al; EXTEND-IA Investigators. Endovascular therapy ­for ischemic stroke with perfusion-imaging selection. N Engl J Med. 2015;372:1009–1018. doi: 10.1056/NEJMoa1414792.
  6. Saver J.L., Goyal M., Bonafe A., Diener H.C., Levy E.I., Pereira V.M., et al; SWIFT PRIME Investigators. Stent-retriever thrombectomy after intravenous t-PA vs. t-PA alone in stroke. N Engl J Med. 2015;372:2285–2295. doi: 10.1056/NEJMoa1415061.
  7. Prabhakaran S., Ruff I., Bernstein R.A. Acute stroke intervention: ­a systematic review. JAMA. 2015;313:1451–1462. doi: 10.1001/jama.2015.3058.
  8. Jones T.H., Morawetz R.B., Crowell R.M., Marcoux F.W., FitzGibbon S.J., DeGirolami U., et al. Thresholds of focal cerebral ischemia in awake monkeys. J Neurosurg. 1981;54:773–782. ­doi: 10.3171/jns.1981.54.6.0773.
  9. Heiss W.D., Rosner G. Functional recovery of cortical neurons as related to degree and duration of ischemia. Ann Neurol. 1983;14:294–301. doi:10.1002/ana.410140307.
  10. Wu O., Østergaard L., Weisskoff R.M., Benner T., Rosen B.R., Sorensen A.G. Tracer arrival timing-insensitive technique ­for estimating flow in MR perfusion-weighted imaging using singular value decomposition with a block-circulant deconvolution matrix. Magn Reson Med. 2003;50:164–174. doi: 10.1002/mrm.10522.
  11. Jenkinson M., Smith S. A global optimisation method for robust affine registration of brain images. Med Image Anal. 2001;5:143–156.
  12. Ford A.L., An H., Kong L., Zhu H., Vo K.D., Powers W.J., et al. Clinically relevant reperfusion in acute ischemic stroke: MTT performs better than Tmax and TTP. Transl Stroke Res. 2014;5:415–421. ­doi: 10.1007/s12975-014-0325-2.
  13. Calamante F., Christensen S., Desmond P.M., Ostergaard L., Davis S.M., Connelly A. The physiological significance ­of the time-to-maximum (Tmax) parameter in perfusion MRI. Stroke. 2010;41:1169–1174. doi:10.1161/STROKEAHA.110.580670.
  14. Lansberg M.G., Straka M., Kemp S., Mlynash M., Wechsler L.R., Jovin T.G., et al; DEFUSE 2 study investigators. MRI profile and response to endovascular reperfusion after stroke (DEFUSE 2): ­a prospective cohort study. Lancet Neurol. 2012;11:860–867. ­doi: 10.1016/S1474-4422(12)70203-X.
  15. Wunderlich M.T., Goertler M., Postert T., Schmitt E., Seidel G., Gahn G., et al; Duplex Sonography in Acute Stroke (DIAS) Study Group; Competence Network Stroke. Recanalization after intravenous thrombolysis: does a recanalization time window exist? Neurology. 2007;68:1364–1368. doi:10.1212/01.wnl.0000260604.26469.8e.
  16. An H., Ford A.L., Vo K., Eldeniz C., Ponisio R., Zhu H., et al. Early changes of tissue perfusion after tissue plasminogen activator ­in hyperacute ischemic stroke. Stroke. 2011;42:65–72. ­doi: 10.1161/STROKEAHA.110.590323.
  17. Warach S., Al-Rawi Y., Furlan A.J., Fiebach J.B., Wintermark M., Lindstén A., et al. Refinement of the magnetic resonance diffusion-perfusion mismatch concept for thrombolytic patient selection: insights from the desmoteplase in acute stroke trials. Stroke. 2012;43:2313–2318. doi:10.1161/STROKEAHA.111.642348.
  18. Olivot J.M., Mlynash M., Thijs V.N., Purushotham A., Kemp S., Lansberg M.G., et al. Geography, structure, and evolution ­of diffusion and perfusion lesions in Diffusion and perfusion imaging Evaluation For Understanding Stroke Evolution (DEFUSE). Stroke. 2009;40:3245–3251. doi: 10.1161/STROKEAHA.109.558635.
  19. Alawneh J.A., Jones P.S., Mikkelsen I.K., Cho T.H., Siemonsen S., Mouridsen K., et al. Infarction of ‘non-core-non-penumbral’ tissue after stroke: multivariate modelling of clinical impact. Brain. 2011;134(pt 6):1765–1776. doi: 10.1093/brain/awr100.
  20. Olivot J.M., Mlynash M., Thijs V.N., Kemp S., Lansberg M.G., Wechsler L., et al. Optimal Tmax threshold for predicting penumbral tissue in acute stroke. Stroke. 2009;40:469–475. doi: 10.1161/STROKEAHA.108.526954.
  21. Mlynash M., Lansberg M.G., De Silva D.A., Lee J., Christensen S., Straka M., et al; DEFUSE-EPITHET Investigators. Refining ­the definition of the malignant profile: insights ­from the DEFUSEEPITHET pooled data set. Stroke. 2011;42:1270–1275. doi: 10.1161/STROKEAHA.110.601609.
  22. Kidwell C.S., Wintermark M., De Silva D.A., Schaewe T.J., Jahan R., Starkman S., et al. Multiparametric MRI and CT models of infarct core and favorable penumbral imaging patterns in acute ischemic stroke. Stroke. 2013;44:73–79. doi: 10.1161/STROKEAHA.112.670034.
  23. Shih L.C., Saver J.L., Alger J.R., Starkman S., Leary M.C., Vinuela F., et al. Perfusion-weighted magnetic resonance imaging thresholds identifying core, irreversibly infarcted tissue. Stroke. 2003;34:1425–1430. doi:10.1161/01.STR.0000072998.70087.E9.
  24. Takasawa M., Jones P.S., Guadagno J.V., Christensen S., Fryer T.D., Harding S., et al. How reliable is perfusion MR in acute stroke? Validation and determination of the penumbra threshold against quantitative PET. Stroke. 2008;39:870–877. doi: 10.1161/STROKEAHA.107.500090.
  25. Olivot J.M., Mlynash M., Inoue M., Marks M.P., Wheeler H.M., Kemp S., et al; DEFUSE 2 Investigators. Hypoperfusion intensity ratio predicts infarct progression and functional outcome ­i­n the DEFUSE 2 Cohort. Stroke. 2014;45:1018–1023. ­doi: 10.1161/STROKEAHA.113.003857.
  26. Zaro-Weber O., Moeller-Hartmann W., Heiss W.D., Sobesky J. Maps ­of time to maximum and time to peak for mismatch definition in clinical stroke studies validated with positron emission tomography. Stroke. 2010;41:2817–2821. doi: 10.1161/STROKEAHA.110.594432.
  27. Furlan M., Marchal G., Viader F., Derlon J.M., Baron J.C. Spontaneous neurological recovery after stroke and the fate of the ischemic penumbra. Ann Neurol. 1996;40:216–226. doi: 10.1002/ana.410400213.
  28. Marchal G., Furlan M., Beaudouin V., Rioux P., Hauttement J.L., Serrati C., et al. Early spontaneous hyperperfusion after stroke. ­A marker of favourable tissue outcome? Brain. 1996;119(pt 2):409–419.
  29. Ford A.L., An H., D’Angelo G., Ponisio R., Bushard P., Vo K.D., et al.­ Preexisting statin use is associated with greater reperfusion ­in hyperacute ischemic stroke. Stroke. 2011;42:1307–1313. ­doi: 10.1161/STROKEAHA.110.600957.
  30. Bang O.Y., Saver J.L., Buck B.H., Alger J.R., Starkman S., Ovbiagele B., et al; UCLA Collateral Investigators. Impact of collateral flow ­on tissue fate in acute ischaemic stroke. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2008;79:625–629. doi: 10.1136/jnnp.2007.132100.
  31. Ali L.K., Saver J.L. The ischemic stroke patient who worsens: new assessment and management approaches. Rev Neurol Dis. 2007;4:85–91.
  32. Rubiera M., Alvarez-Sabín J., Ribo M., Montaner J., Santamarina E., Arenillas J.F., et al. Predictors of early arterial reocclusion after tissue plasminogen activator-induced recanalization in acute ischemic stroke. Stroke. 2005;36:1452–1456. doi: 10.1161/01.STR.0000170711.43405.81.
  33. Shin H.K., Dunn A.K., Jones P.B., Boas D.A., Moskowitz M.A., Ayata C. Vasoconstrictive neurovascular coupling during focal ischemic depolarizations. J Cereb Blood Flow Metab. 2006;26:1018–1030. doi: 10.1038/sj.jcbfm.9600252.
  34. Maeda M., Takamatsu H., Furuichi Y., Noda A., Awaga Y., Tatsumi M., et al. Characterization of a novel thrombotic middle cerebral artery occlusion model in monkeys that exhibits progressive hypoperfusion and robust cortical infarction. J Neurosci Methods. 2005;146:106–115. doi:10.1016/j.jneumeth.2005.01.019.
  35. Soares B.P., Tong E., Hom J., Cheng S.C., Bredno J., Boussel L., et al. Reperfusion is a more accurate predictor of follow-up infarct volume than recanalization: a proof of concept using CT in acute ischemic stroke patients. Stroke. 2010;41:e34–e40. doi: 10.1161/STROKEAHA.109.568766.
  36. Eilaghi A., Brooks J., d’Esterre C., Zhang L., Swartz R.H., Lee T.Y., et al. Reperfusion is a stronger predictor of good clinical outcome than recanalization in ischemic stroke. Radiology. 2013;269:240–248. doi: 10.1148/radiol.13122327.

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь