Реперфузия за пределами 6 часов после развития инсульта снижает вероятность развития инфаркта в веществе головного мозга с умеренной ишемией

Предпосылки и цель исследования. Цель исследования заключалась в изучении изменений перфузии в период с 3-го до 6-го часа ­
и с 6-го до 24-го часа от момента развития инсульта, а также их влияния на формирование очага ишемического повреждения. Методы. Для оценки судьбы вещества головного мозга пациентам с острым ишемическим инсультом выполняли перфузионную магнитно-резонансную томографию (МРТ) через 3, 6 и 24 ч после развития инсульта и МРТ в режиме с подавлением сигнала свободной воды через 1 месяц после развития инсульта. Карты удлинения среднего времени прохождения болюса контраста (MTTp=MTT–[медиана МТТ контралатерального полушария]) были получены через 3 (MTTp3 ч), 6 (MTTp6 ч) и 24 часа (MTTp24 ч). Рассчитали изменения перфузии в период с 3-го до 6-го часа (ΔMTTp3_6) и с 6-го до 24-го часа (ΔMTTp6_24). Провели 2-этапный анализ для оценки влияния ΔMTTp3_6 и ΔMTTp6_24 на судьбу ткани. Во-первых, для каждого отдельного пациента выполнили многофакторную логистическую регрессию по интенсивности сигнала от вокселей с использованием MTTp3 ч, ΔMTTp3_6 и ΔMTTp6_24 в качестве независимых переменных и судьбы вещества головного мозга в качестве исхода. Во-вторых, использовали ранговые критерии Уилкоксона в отношении коэффициентов логистической регрессии для оценки значимости влияния ΔMTTp3_6 и ΔMTTp6_24 на судьбу вещества мозга при различной исходной тяжести нарушения перфузии. Результаты. Изменения перфузии происходили в оба периода: у 85 и 81% пациентов произошло улучшение перфузии в период с 3-го ­
до 6-го часа и с 6-го до 24-го часа соответственно. ΔMTTp3_6 оказывало существенное влияние на вероятность развития инфаркта через 1 месяц при широком диапазоне исходных нарушений перфузии (MTTp 0–15 сек). ΔMTTp6_24 также оказывало влияние на вероятность развития обширного очага инфаркта через 1 месяц, но его влияние было ограничено веществом мозга с исходной умеренной ишемией (MTTp 0–10 сек). Выводы. Вещество головного мозга в состоянии легкой и умеренной ишемии можно спасти при проведении реперфузии даже спустя 6 часов от момента развития инсульта. Эти области головного мозга могут быть целью для проведения вмешательств за пределами принятого в настоящее время терапевтического окна.

Обобщенные данные клинических испытаний ­ с участием нескольких тысяч пациентов демонстрируют временну´ю зависимость применения методов лечения, направленных на улучшение реперфузии для повышения частоты развития благоприятных исходов при остром ишемическом инсульте – ИИ [1, 2]. ­

Для внутривенного введения тканевого активатора плазминогена (ТАП) терапевтический эффект теряется через 4,5 часа от начала инсульта. Для эндоваскулярной тромбоэктомии, обеспечивающей более высокую вероятность реканализации и более выраженную реперфузию тканей, окно расширяется до 6 часов ­у пациентов с окклюзией крупных сосудов [3–7].

Однако на судьбу тканей оказывает влияние не только продолжительность ишемии, но также ее выраженность. T.H. Jones и соавт. [8] использовали модель окклюзии средней мозговой артерии у приматов, изменяя продолжительность ишемии от 15 минут до перманентной. Регионарный церебральный кровоток (CBF) и неврологические дефициты коррелировали с окончательным тканевым исходом. При продолжительности ишемии <30 минут все вещество головного мозга выживало даже в областях с выраженным снижением CBF. При перманентной окклюзии бóльшая часть вещества мозга погибала даже в областях с умеренной ишемией. Тем не менее через 2–3 часа после индукции ишемии вещество мозга с выраженным снижением CBF (<10–12 мл/100 г/мин) погибало, в то время как вещество мозга в областях с легким и умеренным снижением CBF (12–18 мл/100 г/ мин) выживало. ­

W.D. Heiss и G. Rosner [9] подтвердили влияние продолжительности и тяжести ишемии на развитие очага инфаркта мозга, используя аналогичную модель окклюзии средней мозговой артерии у кошек. Эти данные­ свидетельствовали о том, что терапевтическое окно при ИИ варьировалось в зависимости от глубины ишемии: окно было коротким для вещества мозга с тяжелой ишемией, но более длительным для областей мозга с умеренной ишемией. Эту фундаментальную концепцию не изучали применительно к людям с острым ИИ.

В данном исследовании мы выполнили последовательную визуализацию перфузии вещества головного мозга через 3, 6 и 24 часа после развития инсульта, оценивая влияние изменений перфузии в период ­с 3-го до 6-го часа и с 6-го до 24-го часа на исход (конечное состояние вещества мозга), и его зависимость от исходной тяжести ишемии. Мы предположили, что реперфузия в острейшем периоде (в период ­от 3 до 6 часов) позволит улучшить исход при различной тяжести исходной ишемии, хотя реперфузия ­в более позднем терапевтическом окне (6–24 часа) также будет оказывать влияние на судьбу ишемизированной ткани, но ее воздействие может быть ограничено веществом мозга с легкой и умеренной ишемией.

МЕТОДЫ

Пациенты и критерии включения

Провели проспективное наблюдательное исследование с выполнением магнитно-резонансной томографии (МРТ) пациентам с острым ИИ в крупном городском специализированном центре. Исследование было одобрено экспертным советом по этике. После предоставления письменного информированного согласия пациентов зачисляли в исследование в течение 4,5 часа от момента развития инсульта на основе заранее определенных критериев включения: клиническое подозрение на острый ИИ; возраст ≥18 лет и оценка по шкале тяжести инсульта Национальных институтов здравоохранения (NIHSS) ≥5 баллов. Использовали следующие критерии исключения: наличие инсульта с поражением обоих полушарий, наличие инфратенториального инсульта, наличие противопоказаний к проведению МРТ или МРТ с контрастным усилением, беременность или любое запланированное экстренное эндоваскулярное вмешательство. В исследование включали пациентов независимо от факта проведения им системного тромболизиса. Предполагали, что при проведении исследования не будет задержки в сроках от момента появления симптомов до введения ТАП и отклонений от стандартной практики мониторинга или стандартных критериев включения/исключения для внутривенного введения ТАП. Демографические данные и данные анамнеза заболевания на момент зачисления пациента регистрировал координатор исследования.

Протокол магнитно-резонансной томографии

Пациентам выполнили 4 последовательных МРТ: ­в пределах 4,5 часа (3 часа), через 6 часов (6 часов), ­по истечении 24 часов (24 часа) и через 1 месяц после развития инсульта, на сканере Siemens 3 Tesla whole body Trio. Для пациентов, получавших внутривенно (в/в) ТАП, сканирование через 3 часа выполняли прямо во время проведения системного тромболизиса. Протокол МРТ включал получение диффузионно-взвешенных изображений и построение карт коэффициента диффузии (ADC), изображений в режиме ­с подавлением сигнала свободной воды (FLAIR) ­(TR/TE=10000/115 мс; TI=2500 мс; матрица 512×416; 20 срезов, толщина среза 5 мм) и изображений перфузии­ в последовательности с динамической восприимчивостью контраста с введением гадолиниевого контраста ­в дозе 0,2 мл/кг со скоростью в 5 мл/с (Т2*-взвешенные изображения в эхо-планарной последовательности градиентное эхо; TR/TE=1500/43 мс; 14 срезов, толщина среза=5 мм, без промежутков между срезами; матрица 128×128). Использование МРТ с динамической восприимчивостью контраста обеспечило проведение перфузионно-взвешенной визуализации для расчета CBF и создания карт CBV. Среднее время прохождения (МТТ) рассчитывали как CBV/CBF. Воксели в пределах проксимального отдела средней мозговой артерии контралатерального полушария выбирали вручную, ­и средняя концентрационная кривая, построенная ­по этим­ вокселям, обеспечила расчет функции артериального входа. Для сведения к минимуму воздействия запаздывания по времени функции артериального входа на показатели перфузии использовали метод временнóго сдвига нечувствительной блок-циркулянтной сингулярной декомпозиции [10]. Показатели нормализовали к показателям контралатерального, неповрежденного полушария. Магнитно-резо...

30>

Г. Ан, А.Л. Форд, К. Елдениз, И. Чен, К.Д. Во, Г. Зу, В.Л. Роверс, В. Лин, Дж.-М. Ли