Результаты исследований биоэквивалентности препаратов диеногеста, прогестерона, левоноргестрела+эстрадиола у здоровых добровольцев после однократного приема натощак

В статье представлены результаты трех исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов «ДляЖенс метри» (диеногест), «ДляЖенс про» (прогестерон), «ДляЖенс климо» (левоноргестрел+эстрадиол) производства ООО «Фармасинтез-Тюмень», Россия, и соответствующих им оригинальных (референтных) препаратов «Визанна» («Байер Фарма АГ», Германия), «Утрожестан» («Безен Хелскеа СА», Бельгия), «Климонорм» («Йенафарм ГмбХ и Ко.КГ», Германия). В исследованиях биоэквивалентности определялись фармакокинетические параметры диеногеста, прогестерона, левоноргестрела+эстрадиол в плазме крови здоровых добровольцев после однократного приема внутрь натощак сравниваемых препаратов по открытой рандомизированной перекрестной схеме в 2 этапа в случае препаратов диеногеста, левоноргестрела+эстрадиол и в 4 этапа – в случае препаратов прогестерона. Анализ концентраций действующих веществ препаратов в плазме крови проводили биоаналитическим методом с использованием высокочувствительной и селективной высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемным масс-спектрометрическим детектированием. Для анализируемых препаратов были рассчитаны следующие фармакологические параметры: AUC0–t, AUC0–∞, AUC0-72, AUCresid, AUCresid%, Cmax, TСmax, T½, kel, f’, Cmax/AUC, MRT. 90% доверительные интервалы для отношений средних геометрических значений параметров AUC0-t и Сmax в исследованиях биоэквивалентности препаратов диеногеста, прогестерона, левоноргестрела+эстрадиол находились в пределах 80,00–125,00%.
Заключение: На основании полученных результатов были сделаны выводы о биоэквивалентности исследуемых и референтных препаратов диеногеста, прогестерона, левоноргестрела+эстрадиол. Профили безопасности сравниваемых препаратов были сопоставимы.

Вклад авторов: Аполихина И.А. – выработка общей концепции статьи, поиск литературы, написание текста рукописи, редактирование; Тарнаева Л.А. – поиск литературы, написание текста; Кондратьева Н.Е. – разработчик исследований.
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование: Исследование проведено без спонсорской поддержки.
Благодарность: Авторы выражают благодарность Проскуриной Ирине Анатольевне, к.м.н., начальнику управления №2 по эффективности и безопасности ЛС ЦЭК ГЛС, ФГБУ НЦЭСМП Минздрава России, за помощь в подготовке статьи.
Для цитирования: Аполихина И.А., Тарнаева Л.А., Кондратьева Н.Е.
Результаты исследований биоэквивалентности препаратов диеногеста,
прогестерона, левоноргестрела+эстрадиол у здоровых добровольцев
после однократного приема натощак.
Акушерство и гинекология. 2023; 1: 110-121
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2022.304

Здоровье женщин является частью здоровья населения, которое Устав Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) определяет как «состояние полного физического, психического и социального благополучия, а не просто отсутствие болезней или недугов» [1].

Здоровье женщины включает репродуктивное здоровье (здоровье матери и ребенка), здоровье половых органов и молочной железы, а также эндокринное (гормональное) здоровье, включая контроль менструального цикла, рождаемости и менопаузы.

Вопросы, связанные со здоровьем женщин, являются особо значимыми в медицинском, социальном и индивидуально-психологическом плане.

Фармацевтическая компания ООО «Фармасинтез-Тюмень», Россия, разработала воспроизведенные гормональные препараты линейки «ДляЖенс»: «ДляЖенс метри», «ДляЖенс про», «ДляЖенс климо». Указанные препараты предназначены для применения у женщин с различными заболеваниями репродуктивных органов и бесплодием, а также для проведения менопаузальной гормонотерапии (МГТ) и профилактики постменопаузального остеопороза.

Лекарственный препарат «ДляЖенс метри» (диеногест), таблетки, 2 мг, является воспроизведенным препаратом по отношению к оригинальному (референтному) препарату «Визанна», таблетки, 2 мг («Байер Фарма АГ», Германия). Оригинальный препарат «Визанна» разрешен к медицинскому применению в Российской Федерации с 2011 г.

Диеногест предназначен для лечения эндометриоза, который является болезнью века, в связи с ростом заболеваемости и тенденцией к прогрессированию и рецидивирующему течению.

Эндометриоз встречается у 6–10% женщин репродуктивного возраста. При хронических тазовых болях и бесплодии наблюдается у 40–70 и 30–50% соответственно [2–5].

При доброкачественном характере заболевания может наблюдаться его агрессивное течение с локальной инвазией, широким распространением и диссеминацией очагов. Минимально распространенный эндометриоз нередко сопровождается выраженной тазовой болью, а эндометриоидные кисты больших размеров – бессимптомным течением [6].

Поиск эффективных методов фармакотерапии различных форм эндометриоза является актуальной задачей [7–9].

Эндометриоз традиционно считают персистирующим, рецидивирующим заболеванием, требующим длительного лечения, поэтому возникают вопросы, связанные с безопасностью и переносимостью лекарственных препаратов, предназначенных для его лечения. К терапии первой линии эндометриоза относятся комбинированные пероральные контрацептивы и прогестагены [10, 11].

Диеногест – синтетический прогестин с выраженным прогестагенным и умеренным антигонадотропным эффектами, но без андрогенной, глюкокортикоидной и минералокортикоидной активности [12–14]. Доклинические и клинические исследования показали, что диеногест подавляет овуляцию при умеренном снижении синтеза эстрадиола в яичниках, концентрация последнего находится в пределах терапевтического окна действия эстрогенов [13, 15]. Это не приводит к повышению пролиферации в очагах эндометриоза, но позволяет избежать развития симптомов дефицита эстрогенов. Особенность химической структуры диеногеста – отсутствие этинильного радикала, что обусловливает его метаболическую нейтральность. Это преимущество позволяет применять диеногест длительно. Высокая эффективность терапии диеногестом, немногочисленные нежелательные реакции, возможность длительного применения способствуют обоснованному выбору диеногеста в качестве препарата выбора для лечения эндометриоза.

Следует отметить тот факт, что многие женщины с эндометриозом имеют овуляторный менструальный цикл и нуждаются в контрацепции. В настоящее время имеются данные, свидетельствующие о том, что диеногест (2 мг/сут) обеспечивает надежный антиовуляторный эффект за счет апоптоза гранулезных клеток доминантного фолликула [15–17]. Ингибирование овуляции осуществляется также за счет слабого центрального эффекта (подавления секреции фолликулостимули...

Аполихина И.А., Тарнаева Л.А., Кондратьева Н.Е.