Результаты проспективного многоцентрового наблюдательного исследования эффективности лопинавира/ритонавира в сочетании с ламивудином в течение 48 недель у ВИЧ-1-инфицированных пациентов в рутинной клинической практике в Российской Федерации (исследование

Цель исследования. Оценка вирусологической эффективности двойной схемы антиретровирусной терапии (АРТ) [лопинавир/ритонавир (LPV/r)  + ламивудин (3TC)] у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, имеющих предшествующий опыт лечения, в рутинной клинической практике в Российской Федерации. Материалы и методы. Проведено неинтервенционное многоцентровое исследование на базе 13 федеральных и республиканских центров по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями в 12 регионах Российской Федерации. Критерии включения в исследование: возраст пациентов 18 лет и старше, уровень РНК ВИЧ-1 в плазме крови < 50 копий/мл в течение не менее 6 мес. на фоне применения любой трехкомпонентной схемы АРТ общей продолжительностью не менее 6 мес, и наличие медицинских показаний к переключению на режим LPV/r + 3TC. Критерии исключения: наличие противопоказаний к применению двухкомпонентной схемы или предшествующее участие в данной программе. Пациенты получали терапию LPV/r + 3TC в соответствии с назначением врача и утвержденной инструкцией по применению в суточных дозах 800/200 мг + 300 мг в течение 48 нед. На каждом визите проводили сбор данных о вирусной нагрузке (ВН) ВИЧ-1. Первичной конечной точкой являлась доля пациентов с неопределяемым уровнем РНК ВИЧ-1 на фоне двухкомпонентной терапии на 48-й неделе. Вторичными конечными точками оценки эффективности являлись доля пациентов с вирусологической супрессией на 24-й неделе, ВН и количество CD4+-лимфоцитов на 24-й и 48-й неделях. Оценка безопасности включала анализ лекарственной устойчивости ВИЧ к АРТ, оценку антропометрических показателей, показателей биохимического анализа крови и частоты развития серьезных и несерьезных нежелательных явлений (НЯ). Результаты интерпретировали с использованием методов описательной статистики. Результаты. В период с ноября 2015 г. по май 2017 г. в исследование были включены 216 ВИЧ-инфицированных пациентов мужского и женского пола европеоидной расы в возрасте от 20 до 69 лет (средний возраст – 38,1 ± 8,5 года, медиана – 36,0 лет), из них 202 (93,52%) завершили исследование по протоколу, 14 (6,48%)  выбыли из него досрочно по разным причинам. Доля пациентов с неопределяемым уровнем РНК ВИЧ-1 составила 100% [95% ДИ 98,31–100,0] на Визите 1 (включение в исследование), 98,1% [95% ДИ 95,17–99,48] на Визите 2 (12-я неделя), 99,5% [95% ДИ 97,29–99,99] на Визите 3 (24-я неделя), 100% [95% ДИ 98,21–100,0] на Визите 4 (36-я неделя) и 100% [95% ДИ 98,18–100] на Визите 5 (48-я неделя). У 4 пациентов на Визите 2 была зарегистрирована ВН ≥ 50 копий/мл, у 2 из них по результатам повторных анализов была подтверждена неэффективность терапии (ВН> 400 копий/мл). У 1 пациента с неэффективностью терапии был выявлен ряд мутаций к НИОТ и ННИОТ. На фоне АРТ значительно увеличилось количество CD4+-лимфоцитов по сравнению с исходным уровнем: средний прирост на 48-й неделе составил 111,75 ± 184,48 клеток/мм3 [95% ДИ 86,15–137,34] или 1,43 ±  6,31% [95% ДИ 0,55–2,31]. Пациенты хорошо переносили АРТ по схеме LPV/r + 3TC. Не было выявлено статистически значимых изменений средних значений антропометрических и лабораторных показателей по сравнению с исходными. У 4 (1,9%) пациентов на 24-й и 48-й неделях были зарегистрированы клинически значимые отклонения от нормы уровней АЛТ, АСТ, глюкозы крови и общего холестерина. Всего у 3 (1,4%) пациентов методом спонтанных сообщений были зарегистрированы 9 НЯ. Все они были несерьезными и расценены лечащим врачом как не связанные с терапией LPV/r + 3TC. 6 случаев НЯ у 2 (1,9%) пациентов относились к нарушениям со стороны желудочно-кишечного тракта (боль в животе, диарея, диспепсия и рвота). 3 (1,4%) пациентки досрочно прекратили участие в исследовании в связи с беременностью. Заключение. Переключение ВИЧ-1-инфицированных пациентов с предшествующим опытом АРТ на режим LPV/r + 3TC обеспечивало поддержание вирусологической супрессии и улучшение иммунного ответа на протяжении 48 нед. наблюдения. Отмечены хорошая переносимость и благоприятный профиль безопасности предложенной схемы терапии.

Стандартное лечение ВИЧ-1-инфицированных пациентов, как правило, предусматривает применение трехкомпонентной схемы антиретровирусной терапии (АРТ) в режимах, включающих 2 НИОТ и третий препарат, который представляет собой ННИОТ, усиленный ИП (уИП), либо ИИ. Последние достижения в области АРТ ВИЧ-инфекции и углубленное понимание проблемы устойчивости ВИЧ к лекарственным препаратам позволили рассмотреть возможность переключения пациентов с вирусологически эффективных схем терапии на альтернативные режимы в определенных ситуациях [1, 2]. Например, некоторые препараты группы НИОТ могут вызывать анемию (зидовудин – ZDV) [3], нейротоксичность и липодистрофию (ставудин – d4T и диданозин – ddI) [4], а также почечную дисфункцию (тенофовир – TDF) [5]. В ряде когортных исследований были зарегистрированы случаи развития сердечно-сосудистых заболеваний на фоне приема абакавира (ABC) [6].

Согласно российским и международным клиническим рекомендациям, возможен перевод пациентов на двойные режимы терапии. Основной принцип переключения заключается в поддержании вирусологической супрессии. Кроме того, сохраняется возможность применения других вариантов лечения в будущем. Показаниями для смены режима терапии на фоне вирусологической супрессии могут быть уменьшение количества принимаемых препаратов и кратности их приема, улучшение переносимости лечения и снижение кратковременной и долговременной токсичности, предотвращение или снижение выраженности лекарственных взаимодействий, оптимизация АРТ в связи с беременностью или ее планированием, снижение стоимости лечения, а также ряд других причин [2].

Появляется все больше данных о том, что схема терапии, включающая уИП + ламивудин (3ТС), может поддерживать вирусологическую супрессию у пациентов без первичных мутаций резистентности, ранее не получавших АРТ [7], а также у пациентов с устойчивой вирусологической супрессией [8]. 3ТС зарекомендовал себя как эффективный препарат с хорошим профилем безопасности, который широко применяется в терапии первой линии у ВИЧ-1-инфицированных взрослых и детей. Резистентность к нему возникает при наличии единственной точечной мутации в геноме ВИЧ-1 (мутация гена обратной транскриптазы M184V), при которой препарат теряет эффективность, но которая, в свою очередь, отрицательно влияет на способность вируса к репликации. Комбинированный препарат лопинавир/ритонавир (LPV/r) продемонстрировал выраженную противовирусную активность на широкой популяции пациентов в ходе разных клинических исследований продолжительностью до 7 лет [9].

Применению двухкомпонентной схемы LPV/r + 3TC у ВИЧ-1-инфицированных пациентов посвящены исследования GARDEL и OLE.

В международном исследовании GARDEL [7] изучали результаты лечения в течение 48 нед. взрослых пациентов (в возрасте ≥ 18 лет), ранее не получавших АРТ, с зарегистрированной ВН ВИЧ-1 не менее 1000 копий/мл. Пациенты были рандомизированы (1:1) в группы двух- или трехкомпонентной терапии. Двухкомпонентная схема включала прием LPV/r 400/100 мг + 3TC 150 мг 2 раза в сутки. Трехкомпонентная схема включала LPV/r 400/100 мг 2 раза в сутки и 3TC или эмтрицитабин (FТC) + другой НИОТ в виде комбинации с фиксированными дозами. Первичной конечной точкой являлась частота вирусологического ответа через 48 нед. АРТ. Граница не меньшей эффективности для разницы между группами составляла -12%. 198 пациентов в группе двухкомпонентного и 175 пациентов в группе трехкомпонентного режима завершили 48-недельный курс лечения. Различия в частоте ответа у пациентов двух групп на 48-й неделе терапии составили 4,6% (95% ДИ -2,2–11,8; p = 0,171). У пациентов с исходной ВН не менее 100 000 копий/мл были получены схожие результаты: 87,2 и 77,9% соответственно, разница составила 9,3% (95% ДИ -2,8–21,5; p = 0,145). В связи с токсичностью или непереносимостью прекратили лечение 10 (4,9%) пациентов в группе трехкомпонентной терапии и только 1 (0,4%) пациент в группе двухкомпонентной терапии. Разница составила 4,5% (95% ДИ -8,1– -0,9; p = 0,011).

В рандомизированном открытом исследовании OLE [8] 250 ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов с уровнем РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл в течение не менее 6 мес. на фоне трехкомпонентной терапии по схеме LPV/r (2 раза в сутки) + 3TC или FТC и другой НИОТ без вирусологической неудачи или резистентности к данным препаратам были рандомизированы (1:1) в 2 группы для продолжения АРТ по трехкомпонентной схеме или переключения на двухкомпонентную схему (LPV/r 400/100 мг перорально 2 раза в сутки + 3TC 300 мг перорально 1 раз в сутки). Первичной конечной точкой являлся ответ на лечение через 48 нед. Граница не меньшей эффективности составляла -12%. Анализ результатов в популяции intention-to-treat показал, что ВН сохранялась на уровне < 50 копий/мл у 110 (86,6%) пациентов из 127 в группе трехкомпонентной терапии и у 108 (8...

Орлова-Морозова Е.А., Плотникова Ю.К., Покровская А.В., Радзиховская М.В., Сизова Н.В., Нагимова Ф.И., Михайлов С.П., Wegzyn С.М., Dorr Р.D., Потапов A.В., Круглова A.И.