STROKE №1 (29) / 2013
Риск развития внутримозгового кровоизлияния при использовании антагонистов протеаз-активируемого рецептора-1
Department of Neurology, Chang Gung University College of Medicine, Chang Gung Memorial Hospital, Chiayi and Linkuo, Taiwan; Stroke Center, Geffen School of Medicine, University of California, Los Angeles, CA; Department of Neurology, Ilsan Paik Hospital, Inje University, South Korea; and Department of Neurosciences, Medical University of South Carolina, Charleston, SC.
Тромбин является ключевым фактором свертывания крови и самым мощным активатором тромбоцитов [1,2]. Реакция тромбоцитов на тромбин опосредована через поверхностные G-протеин связанные рецепторы, известные как активируемые протеазой рецепторы (PAR) или рецепторы тромбина [3]. Тромбин-опосредованная активация тромбоцитов в организме человека происходит через PAR-1 и PAR-4 рецепторы, при этом PAR-1 являются основными рецепторами тромбина на тромбоцитах человека [2, 4–6]. Следовательно, ингибирование функции PAR-1 является рациональной стратегией для оптимизации лечения атеротромботических заболеваний у людей [3], но, несмотря на то что антитромботическая терапия снижает риск развития симптомных ишемических событий, она также повышает риск развития внутри- мозгового кровоизлияния (ВМК) [7]. Данные последних клинических испытаний показывают, что лечение PAR-1 антагонистами позволяет снизить риск развития повторных ишемических событий за счет повышения риска развития ВМК [8, 9]. Тем не менее характер и степень ассоциации лечения PAR-1 антагонистами с риском ВМК не был четко определен. Цель настоящего исследования заключалась в проведении мета-анализа рандомизированных контролируемых испытаний для качественной и количественной оценки риска развития ВМК у пациентов, получающих PAR-1 антагонисты.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Настоящее исследование было проведено в соответствии с рекомендациями Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis (положение PRISMA) [10].
Провели поиск в базах данных PubMed (1966 – май 2012 г.), EMBASE (1980 — май 2012 г.), Кокрейновском центральном реестре контролируемых испытаний (CENTRAL) и реестре клинических испытаний на сайте clinicaltrials.gov с использованием следующих терминов: антагонисты рецепторов тромбина, антагонисты активируемых протеазой рецепторов-1, ингибиторы активируемых протеазой рецепторов-1, PAR-1 антагонисты, атопаксар, ворапаксар, SCH530348, E5555, внутричерепное кровоизлияние, внутримозговое кровоизлияние, интрапаренхиматозное кровоизлияние, субдуральное кровоизлияние, эпидуральное кровоизлияние, субарахноидальное кровоизлияние, кровоизлияние или кровотечение в головном мозге, геморрагический инсульт, ВМК, тяжелое кровотечение, нежелательное действие, побочные эффекты, безопасность. Поиск ограничили исследованиями с участием людей.
Использовали следующие критерии для включения исследования в анализ: (1) дизайн исследования — рандомизированное контролируемое испытание, (2) проведение в исследовании сравнения применения антагонистов PAR-1 с плацебо, (3) сообщение данных об общем количестве участников и количестве ВМК отдельно для группы активного лечения и контрольной группы. Критерием исключения исследования из анализа было назначение дополнительного лечения участникам контрольной группы или группы активного лечения при условии отсутствия такого лечения в группе сравнения. Все данные из соответствующих исследований извлекали 2 эксперта (M. Lee и K.-S. Hong) в соответствии со стандартным протоколом. Все противоречия урегулировали путем обсуждения с третьим экспертом (B. Ovbiagele), а также путем изучения исходных отчетов.
Поскольку в анализ включили только рандомизированные контролируемые испытания, для оценки качества исследований использовали шкалу Jadad [11]. Эта 5-балльная система позволяет оценить процесс рандомизации (2 вопроса), процедуры ослепления (2 вопроса), и описание выбывания или отказа от участия в исследовании (1 вопрос).
Основным интересующим исходом была связь лечения антагонистами PAR-1 с повышенным риском развития ВМК. Кроме того, внутричерепные кровоизлияния классифицировали в зависимости от типа на внутримозговые, субдуральные, эпидуральные, субарахноидальные и неизвестной локализации, а затем изучали связь между лечением антагонистами PAR-1 и риском развития каждого из типов кровоизлияний. Кровоизлияния в головной мозг травматического генеза не исключали. Дополнительными интересующими исходами были риск развития тяжелых неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (ССС), инфаркта миокарда (ИМ), любого инсульта, ишемического инсульта (ИИ), смерти от любой причины, смерти от сердечно-сосудистых причин, а также тяжелых кровотечений.
Анализы по подгруппам для первичной конечной точки, ВМК, для различных характеристик испытаний провели следующим образом: отдельно сравнивали данные пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС), ишемической болезнью сердца (ИБС) или другими сосудистыми заболеваниями, данные в группах активного медикаментозного лечения (атопаксар vs ворапаксар) и качество исследований (оценка по шкале Jadad ≥3 балов vs <3 баллов). Дальнейшие анализы для ВМК, основных неблагоприятных ССС, ИМ, ИИ и тяжелых кровотечений, стратифицированных по продолжительности активного лечения (<12 месяцев vs ≥12 месяцев) проводили с целью более точной характеристики ассоциации лечения антагонистами PAR-1 с различными, заранее заданными конечными точками.
Относительный риск (ОР) с 95% доверит...
