Роксадустат: лечение анемии и дополнительные клинические эффекты (обзор литературы)

Статья посвящена имеющемуся на сегодня опыту применения первого препарата для лечения анемии из группы ингибиторов фермента пролилгидроксилазы, индуцируемого гипоксией фактора (Hypoxia-Inducible Factor Prolyl Hydroxylase Inhibitor [HIF-PHI]), – роксадустату. В обзоре кратко изложены сведения о роли индуцируемого гипоксией фактора (HIF) в поддержании адекватного эритропоэза, механизме действия ROX, обеспечивающего клинический эффект в отношении ренальной анемии. Приведены основные результаты крупных клинических исследований III фазы и мета-анализов, написанных на их основе, касающихся лечения анемии у пациентов с хронической болезнью почек, в т.ч. диабетического генеза, как на додиализном этапе, так и на заместительной почечной терапии. Также представлены выявленные к настоящему времени плейотропные эффекты роксадустата, которые целесообразно учитывать при назначении препарата для лечения анемии и которые в будущем могут быть использованы как новые терапевтические подходы в отношении целого ряда заболеваний.

Введение

Анемия является одним из основных осложнений уремии. Ее наличие у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) не только снижает качество жизни, но и ускоряет потерю функции почек [1], служит независимым фактором риска развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), повышает общую смертность пациентов [2]. Частота анемии возрастает по мере прогрессии заболевания: 17,4%; 50,3; 53,4% среди пациентов с ХБП-С3, -С4 и -С5 соответственно [3].

В течение десятилетий фармацевтическими методами лечения анемии у пациентов с ХБП оставались препараты железа, эритропоэз-стимулирующие агенты (ЭСА) и гемотрансфузии. Все они были не свободны от осложнений, временами очень тяжелых. Поиски баланса между пользой и риском при лечении анемии у пациентов с ХБП приобрели важное значение.

Анемия при ХБП имеет многофакторный генез, включающий нарушение метаболизма железа, дефицит эритропоэтина (ЭПО), персистирующее воспаление и оксидативный стресс, дисфункцию каскада процессов, обеспечивающих образование эритроцитов, уменьшение продолжительности жизни эритроцитов в уремическом окружении, хронические кровопотери, инфекции и белково-энергетическую недостаточность [4, 5]. Но основной причиной ренальной анемии (по сравнению с остальными факторами) является нарушение синтеза ЭПО. Синтез ЭПО в почках осуществляется в перитубулярных интерстициальных фибробластах. Интенсивность синтеза меняется в зависимости от системного напряжения кислорода в тканях и уровня фактора, индуцируемого гипоксией-1 (HIF-1) [6]. Кроме того, в условиях уремии возникает дисфункция интерстициальных фибробластов с последующей трансдифференциацией в миофибробласты, что приводит к снижению продукции ЭПО и прогрессированию анемии [7, 8]. HIF представляет собой гетеродимер, состоящий из двух субъединиц: HIF-α и HIF-β. HIF-β экспрессируется в ядрах клеток постоянно независимо от оксигенации (и может участвовать также в процессах, не имеющих отношения к гипоксии), тогда как экспрессия HIF-α зависит от концентрации кислорода и связана только с процессами ответа организма на гипоксию. Существует три изоформы HIF α: HIF-1α, HIF-2α и HIF-3α. Экспрессия мРНК HIF-1α присутствует в клетках практически всех тканей, мРНК HIF-2α экспрессирована преимущественно в тканях мозга, легких, сердца и почек, является необходимой для стимуляции гена ЭПО в почках и печени (основных эритропоэтических органах). Ткани, экспрессирующие мРНК HIF-3α, и ее роль в организме пока не известны [9]. В нормоксических условиях HIF-α непрерывно продуцируется и так же непрерывно гидроксилируется пролилгидроксилазами (PHD), чему способствует связывание с белком фон Хиппеля–Линдау (Von Hippel–Lindau [VHL]). Комплекс HIF-α и VHL подвергается убиквитинированию и далее – деградации в протеасоме S26. Активность PHD зависит от уровня О2, являющегося ее косубстратом. При недостатке кислорода (гипоксии) отсутствие косубстрата O2 ингибирует активность PHD, в результате чего повышается (стабилизируется) уровень HIF-α [10, 11]. HIF-α связывается в ядре с HIF-β [12]. Гетеродимерный комплекс HIF-α/HIF-β затем присоединяется к определенным сегментам ДНК, активируя транскрипцию генов, позволяющих организму адаптироваться к условиям гипоксии. Регуляция HIF-сигнального пути в условиях нормоксии и механизм действия роксадустата представлены на рис. 1. В число активируемых HIF-1 входят и гены, связанные с синтезом ЭПО и обменом железа [13]. Степень активирования чувствительных к гетеродимеру HIF-1 генов зависит от присоединения к нему корегуляторных молекул, таких, как CREB-связывающий протеин/р300, и других, усиливающих связь гетеродимера с соответствующим доменом ДНК. Кроме того, активируется ген индуцируемой синтазы оксида азота (iNOS), которая необходима для улучшения кислородного тканевого гомеостаза, энергетического метаболизма, эффективного противостояния индуцированному гипоксией стрессу и играет существенную роль в развитии ССЗ, таких как ишемическая болезнь сердца (ИБС) и хроническая сердечная недостаточность (ХСН). Дополнительно индуцируется ген фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), стимулирующий ангиогенез, гены ферментов гликолиза (альдолазы, лактатдегидрогеназы, пируваткиназы и др.), участвующие в процессах энергетического обмена, гены, регулирующие сосудистый тонус, липогенез, дифференцировку лимфоцитов и многие другие [14–17]. Повышение синтеза и циркуляции ЭПО увеличивает его связывание с рецептором (EPOR) на предшественниках эритроцитов в костном мозге, вызывая их ускоренную дифференцировку и увеличение массы зрелых эритроцитов. Открытие важной роли HIF в продукции ЭПО позволило разработа...

Михайлова Н.А.