Роль аллельных вариантов генов свертывания крови в скорости прогрессирования фиброза при хронических заболеваниях печени

Скорость прогрессирования фиброза у разных пациентов варьируется и зависит от множества факторов, таких как расовая принадлежность, пол, возраст инфицирования, генотип вируса, наличие сопутствующих заболеваний, вредных привычек и др. В настоящее время наиболее актуальной задачей представляется выявление специфических генетических факторов прогрессирования фиброза, что позволит определить прогноз и тактику ведения таких пациентов. В обзорной статье рассмотрены имеющиеся литературные данные о влиянии полиморфизма генов тромбофилии и тромбоцитарных рецепторов на течение и прогноз хронических заболеваний печени.

Введение

Несмотря на то что известно многообразие причин развития цирроза печени, существует несколько общих механизмов прогрессирования заболевания, приводящих к уменьшению массы функционирующих гепатоцитов, замещению паренхимы печени фиброзной тканью, формированию регенерационных узлов с последующим ухудшением функций органа [1–3]. Фиброз является ключевым процессом развития любой хронической болезни печени [4] и характеризуется пролиферацией фибробластов, увеличением компонентов внеклеточного матрикса. Механизмы фиброгенеза остаются не до конца ясными, но установлено, что ключевую роль в развитии фиброза печени играют звездчатые клетки, которые в ответ на воспаление активизируются и из «спящих» превращаются в пролиферирующие, фиброгенные и сократительные миофибробласт-подобные [5, 6], кроме того, их количество значительно увеличивается [7]. К известным митогенам для звездчатых клеток относятся эндотелин, фактор роста фибробластов, инсулин-подобный фактор и тромбин [8].

Скорость прогрессирования фиброза и формирования цирроза печени у разных пациентов варьируется. Только в отношении небольшого числа больных (от 18 до 29%) темпы фиброзирования могут быть объяснены демографическими данными и факторами окружающей среды [9, 10]. Результаты последних исследований позволяют предположить влияние генома человека на течение хронических заболеваний печени [11, 12], а выявление специфических генетических факторов прогрессирования может помочь в определении прогноза и тактики ведения таких пациентов [13]. В этом отношении большой интерес представляет влияние полиморфных маркеров генов свертывания крови на течение различных заболеваний печени, однако в настоящее время, по данным литературы, единого мнения относительно воздействия системы гемостаза на темпы прогрессирования фиброза печени не сформировано.

Свертывающая система крови

Среди «универсальных» систем, имеющих значение в патогенезе заболеваний, особое место занимает свертывающая система крови. Для стабильного функционирования как отдельных органов, так и организма в целом необходимы условия, поддерживающие адекватную «текучесть» крови, замедление которой при повреждениях сосудистой стенки способствует ограничению поврежденного участка, что достигается посредством обратимого сдвига в протеолитическом каскаде.

Гиперкоагуляционное состояние крови – тромбофилия – опасно как развитием острых периферических и микроциркуляторных тромбозов, так и хроническим нарушением текучести крови, в конечном итоге приводящим к ишемии внутренних органов и прогрессирующему фиброзу. При врожденных тромбофилиях клинические проявления гиперкоагуляционных синдромов могут длительное время оставаться малосимптомными, однако при наличии факторов риска повреждения сосудистой стенки могут развиваться нарушения кровотока на макро- и микроуровнях. К таким факторам также относятся иммуновоспалительные заболевания, при которых повреждение сосудистой стенки связано с активацией локальной или общей системы комплемента и/или антительным повреждением сосудистой стенки и мембраны эритроцитов (в т.ч. и антителами к кардиолипинам). Это приводит к внутрисосудистому свертыванию, антифосфолипидному синдрому, при крайней выраженности которого («катастрофическом» течении) возникает полиорганная недостаточность с развитием на макроуровне венозных и артериальных тромбозов, тромботической тромбоцитопенической пурпуры, прогрессирующей ишемии органов. Клинические проявления могут возникать неожиданно, часто вследствие инфекции или травмы тканей (например, в результате операции), при иммунологической активации заболевания. Облитерация больших или мелких сосудов тромбами может стать причиной поражения почек, цереброваскулярного тромбоза, вовлечения желудочно-кишечного тракта или печени, синдрома острой дыхательной недостаточности, тяжелой тромбоцитопении, периферической гангрены и других проявлений данного синдрома.

Генетически детерминированная склонность организма к развитию тромбозов или внутрисосудистого свертывания крови (врожденная тромбофилия) связана с наличием полиморфных маркеров (вариабельных участков ДНК) генов белков свертывающей системы крови. Наиболее исследованы мутации в генах факторов свертывания FII 20210 G/A, FV 1691G/A, FVII 10976 G/A, FXIII 103 G/T, фибриногена FGB -455 G/A, гликопротеинов ITGA2 807 C/T, ITGB3 1565 T/C, метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR 677 C/T, ингибитора активатора плазминогена I типа PAI-I -675 5G/4G.

Врожденные тромбофилии изучались в первую очередь на популяции больных заболеваниями сердечно-сосудистой системы, ревматическими болезнями с признаками васкулитов и васкулопатий, а также у женщин с отягощенным акушерским анамнезом (раннее и позднее невынашивание беременности, внутриутробная задержка развития плода и др.) [14–16].

При осуществлении проекта «Геном человека» были разработаны методы поиска генетических предикторов (GWAS – genome-wide аssociation study), среди которых был выделен основной диагностический блок, изучающий нарушение взаимоот...

Е.Е. Старостина, С.В. Фастовец, Л.М. Самоходская, Т.П. Розина, Т.М. Игнатова, Т.Н. Краснова, Н.А. Мухин