Урология №5 / 2023
Роль андрогенного рецептора, тестостерона и связанных с ними факторов в развитии мочекаменной болезни
1) ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет», кафедра урологии, Минздрава РФ, Краснодар, Россия;
2) ГБУЗ «Краевая клиническая больница № 2» Минздрава Краснодарского края, Краснодар, Россия;
3) ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет», кафедра урологии с курсом ИДПО, Минздрава РФ, Уфа, Россия
Мочекаменная болезнь (МКБ) – полиэтиологическое заболевание обмена веществ, характеризующееся образованием конкрементов в почках. Изучение тенденций распространения МКБ имеет принципиальное значение в практической медицине.
Заболеваемость нефролитиазом растет во всем мире. У 13% мужчин в течение жизни развивается МКБ, что в 3 раза чаще, чем у женщин. Эти данные позволяют предположить роль половых гормонов в развитии МКБ. Обнаружено, что в увеличении концентрации оксалатов в плазме, экскреции оксалатов с мочой и отложении оксалата кальция в почках существенную роль играют андрогены, а в уменьшении – эстрогены. Есть основания полагать, что это связано с различной концентрацией тестостерона. Около 80% камней состоят из оксалата кальция с переменным количеством фосфата кальция. Сообщается, что уровень андрогеновых рецепторов в почках и уровень андрогенов в плазме крови у пациентов с нефролитиазом значительно повышены.
Андрогеновый рецептор – член семейства рецепторов стероидных гормонов, занимает особое место в физиологии и патологии различных тканей и органов. Лигандами андрогенового рецептора являются циркулирующий тестостерон и локально синтезируемый дигидротестостерон. Эти знания могут лечь в основу новых исследований МКБ и улучшить понимание процессов образования конкрементов в почках.
Андрогеновый рецептор (АР) является одним из 49 членов семейства стероидных рецепторов лиганд – активируемых факторов транскрипции. Восемь экзонов кодируют ген АР, расположенный в Х-хромосоме. АР экспрессируется в различных тканях и органах: почках, скелетных мышцах, яичках, предстательной железе и матке. Стероидные или ядерные гормональные рецепторы играют ключевую роль в органогенезе, физиологии и патологии различных органов. Эти рецепторы активируются широким спектром лигандов, включая природные гормоны, факторы роста, пептиды или синтетические молекулы [1].
R. D. Mittal и соавт. [2] исследовали полиморфизмы генов рецептора витамина D (РВD) и АР. Транскрипционная активность гена РВD регулируется геном АР, и оба эти фактора связаны с риском развития мочекаменной болезни (МКБ). Генотипы Ff гена Fok-I и Tt гена Taq-I продемонстрировали значительно более высокий риск, а вариант f-аллеля – 1,7-кратное повышение риска. Полиморфизмы Ff' гена Fok-I и Aa гена Apa-I показали более высокий риск МКБ только для мужчин. Среднее количество повторов CAG (гуанин, аденин, цитозин) было значительно выше у пациентов с гиперкальциурией по сравнению с пациентами с нормокальциурией. Комбинированный эффект в 1,8 раза повышает риск у пациентов с генотипом Tt гена Taq-I и коротким CAG-повтором. Таким образом, ассоциация полиморфизмов Fok-I и Taq-I гена РВD позволяет предположить, что последний является важным генетическим маркером МКБ. Кроме того, пациенты с комбинацией Tt генотипа Taq-I и короткого CAG-повтора имели повышенный риск образования конкрементов почек (КП).
W. C. Chen и соавт. [3] оценили ассоциацию МКБ с полиморфными микросателлитными (кодирующими CAG) повторами в области экзона 1 гена АР и тимин/адениновыми (TA) повторами в гене эстрогенового рецептора. Выявлена значительная разница между пациентами с КП мужского пола и здоровой контрольной группой в распределении CAG-повторов в гене АР. Результаты показывают, что 21-CAG-повторы могут быть связаны с более низким риском образования КП у мужчин. Уролитиаз у мужчин связан с полиморфизмами CAG-повторов гена АР и TA-повтора гена эстрогенового рецептора, в то время как среди женщин, страдающих МКБ, такой связи не обнаружено.
Z. Fang и соавт. [4] исследовали молекулярные механизмы развития МКБ. Клетки почки человека 2 (КП-2) были трансфицированы лентивирусами, экспрессирующими АР (DEC-AR), shRNA, нацеленными на АР (sh-AR), с помощью лентивирусной векторной системы pLEX. Уровень экспрессии АР измеряли методом qRT-PCR через 72 ч после инфицирования, а клетки, подвергнутые различным видам воздействия, собирали для анализа. Дифференциально экспрессированные гены (DEGs) были определены с помощью t-теста Стьюдента. Сеть белок-белкового взаимодействия была построена для отрицательно коррелирующих DEGs с помощью программы GeneMANIA. Затем был проведен функциональный анализ и анализ обогащения путей для генов в сети белок-белкового взаимодействия. qRT- ПЦР показала, что уровень экспрессии АР в клетках DEC-AR был явно повышен, а в клетках sh-AR снижен через 72 ч после заражения. Отрицательно коррелирующие DEGs были значительно связаны с клеточной дифференциацией, реакцией на стимул. Отрицательно коррелирующие DEGs, особенно CCL2, CD44, MMP1 и MMP9, могут играть важную роль в развитие МКБ.
A. Basiri и соавт. [5] изучали полиморфизм кодирующей области и CAG-повторов АР и их ассоциации с МКБ. Генетическое секвенирование и одноцепочечный конформационный полиморфизм были использованы для определения полиморфизмов АР у больных и здоровых пациентов контрольной группы. В гене АР было выявлено два полиморфизма: тихий полиморфизм G-A в первом экзоне гена АР и полиморфизм C-G в интроне 4. Количество CAG-повторов варьировалось от 12 до 37. C/G полиморфизм в интроне 4 и CAG-повторы были связаны со статусом МКБ. CC-вариант C/G-полиморфизма не наблюдался у пациентов с МКБ.
Jin-Yi Li и соавт. [6] определили связь образования камней в почках с уровнем свободного и общего тестостерона в плазме крови и повышением уровня АР. Средний уровень общего и свободного тестостерона в сыворотке крови составил 13,29±4,79 нг/мл и 63,23±28,58 пг/мл у больных и 7,30±0,82 нг/мл и 35,59±24,91 пг/мл у здоровых мужчин соответственно (для каждого значения p<0,001). Иммуногистохимическое исследование выявило активацию рецепторов андрогенов в почках пациентов с нефролитиазом.
L. Liang и соавт. [7], используя систему cre-loxP, обнаружили, что у мышей, лишенных печеночного АР, биосинтез оксалата был ниже, что могло приводить к снижению образования кристаллов оксалата кальция. АР может непосредственно стимулировать печеночную гликолят-оксидазу и почечную эпителиальную субъединицу NADPH-оксидазы p22-PHOX на транскрипционном уровне. Эта регуляция способна увеличивать биосинтез оксалата кальция и окислительный стресс, что влечет за собой повреждение клеток почек. Таргетинг АР с помощью усилителя деградации АР ASC-J9 привел к подавлению образования кристаллов оксалата кальция через модуляцию биосинтеза оксала...
