Роль ангиогенных факторов роста в патогенезе преэклампсии и плацентарной недостаточности

Цель исследования. Изучить роль проангиогенных и антиангиогенных факторов роста в патогенезе плацентарной недостаточности (ПН) и преэклампсии (ПЭ).
Материал и методы. Обследованы 254 беременных: I основную группу составили 116 пациенток с ПН и синдромом задержки роста плода (СЗРП), во II группу сравнения включены 86 беременных с ПЭ, в III контрольную группу вошли 52 соматически здоровые пациентки с физиологическим течением беременности. Основная группа разделена на 3 подгруппы: 1A подгруппу составили 44 беременных с СЗРП I степени тяжести, 1Б подгруппу составили 38 беременных с СЗРП II степени и 1В подгруппу – 34 беременных с СЗРП III степени. Группа сравнения была разделена на 2 подгруппы: 2а подгруппу составили 50 беременных с ПЭ средней степени тяжести, 2б подгруппу – 36 беременных с ПЭ тяжелой степени.
Результаты. Выявлены достоверные отличия в содержании сосудистых факторов роста у беременных ПН и СЗРП, по сравнению с пациентками с ПЭ и со здоровыми беременными. Уровень sFlt-1 у беременных основной группы был в 5,5 раза выше по сравнению с контрольной группой. У беременных с ПЭ уровень sFlt-1 в 2 раза больше, чем у беременных с ПН и в 11 раз выше по сравнению со здоровыми. Уровень s-Eng у беременных основной группы был в 3,3 раза выше по сравнению с контрольной группой. У беременных с ПЭ уровень s-Eng в 4 раза больше, чем у беременных с ПН и в 13 раз выше по сравнению со здоровыми. Концентрация PlGF у беременных основной группы в 1,5 раза меньше по сравнению со здоровыми беременными. У беременных с ПЭ уровень PlGF в 5 раза меньше, чем у беременных с ПН и в 8 раз меньше по сравнению со здоровыми. У пациенток основной группы величина ангиогенного коэффициента К (sFlt-1/PlGF) в 25 раз превышала значения К у здоровых беременных. Значение К у пациенток с ПЭ в 2,7 раза превышает его значение при ПН и в 67 раз – при физиологическом течении беременности.
Заключение. Нарушение формирования и функционирования фетоплацентарного комплекса, характеризующееся снижением уровня проангиогенного фактора роста (PlGF) и повышением уровня антиангиогенных факторов роста (sFlt-1 и s-Eng), характерно как для ПЭ, так и для ПН. Однако степень тяжести ангиогенного дисбаланса различна. ПЭ характеризуется более выраженым ангиогенным дисбалансом с преобладанием антиангиогенной активности, что приводит к формированию не только «изолированной» ПН, но и к развитию системных изменений, срыву адаптационных механизмов материнского организма и развитию полиорганной недостаточности, что угрожает жизни и здоровью не только плода, но и беременной.

Плацентарная недостаточность (ПН) с формированием синдрома задержки роста плода (СЗРП) и преэклампсия (ПЭ) являются наиболее распространенными осложнениями беременности.

По данным ВОЗ, число новорожденных с задержкой роста колеблется от 6,5% в развитых странах Европы до 31,1% в Центральной Азии. В России этот синдром отмечается у 2,4–17% беременных [1]. 
Частота ПЭ составляет 6–8% в развитых странах и превышает 18% в развивающихся [2–5].

В структуре причин преждевременных родов на долю ПЭ приходится до 15% случаев во всем мире [6, 7]. Занимая ведущие позиции среди причин материнской (29–35%) и перинатальной смертности (230–400‰), ПЭ также лежит в основе развития отдаленных заболеваний матери и новорожденного [8–10]. В то же время СЗРП разной степени тяжести обуславливает не только резкое увеличение перинатальной смертности, но и многочисленные морфофункциональные изменения в организме ребенка, приводящие к неблагоприятным последствиям в дальнейшей его жизни. Перенесенная тяжелая ПН может приводить к нарушениям физических и умственных способностей, а также повышенной соматической и инфекционной заболеваемости новорожденных и детей на первом году жизни, являясь в дальнейшем причиной развития таких заболеваний, как артериальная гипертензия, сахарный диабет, метаболический синдром [1, 11, 12].

В настоящее время из всех предложенных гипотез развития ПЭ наиболее приоритетной является плацентарная теория, согласно которой данная патология развивается в результате патологической плацентации и неадекватной инвазии цитотрофобласта, что, в свою очередь, ведет к ишемии плаценты [12].

По данным G.I. Burton и соавт. (2009) [9], ишемизированные клетки трофобласта начинают в повышенном количестве синтезировать антиангиогенные факторы роста, в частности растворимую форму FMS-подобной тирозинкиназы-1 (sFlt-1), которая, являясь рецептором для проангиогенного фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), связываясь с последним, нейтрализует его действие. К числу контролирующих рост плаценты факторов относится и другой проангиогенный фактор из семейства VEGF – плацентарный фактор роста (PlGF) [13]. Среди антиангиогенных факторов широко изучается влияние белка эндоглина (sEng), который является составной частью рецепторного комплекса трансформирующего ростового фактора TGF-β и, подобно sFlt-1, ингибирует формирование эндотелиальных клеток in vitro [14].

Известно, что процессы ангиогенеза регулируются за счет равновесия между про- и антиангиогенными факторами [15]. Показано, что при ПЭ происходит изменение баланса между уровнем этих белков, что может переключать направление ангиогенеза с преимущественного роста сосудов (что требуется для успешной плацентации) на преимущественное ингибирование их образования.

Одним из ведущих патогенетических механизмов развития ПН являются нарушения маточно-плацентарного и фетоплацентарного кровотоков, сопровождающиеся повышением вязкости крови, гиперагрегацией эритроцитов и тромбоцитов, расстройством микроциркуляции и сосудистого тонуса, недостаточностью артериального кровообращения [16]. Нормальное развитие плаценты напрямую зависит от «удачной» инвазии трофобласта, процессов васкулогенеза и ангиогенеза. Особое значение для развития сосудистой сети плаценты и ее нормального функционирования имеют сосудистые (ангиогенные) факторы роста, стимулирующие пролиферативную активность эндотелиальных клеток, увеличивая их жизнеспособность. Для нормального развития и функционирования плаценты важно равновесие между различными механизмами ангиогенеза, а также баланс между процессами ангиогенеза и апоптоза, которые поддерживаются соотношением проангиогенных и антиангиогенных факторов, секретируемых как самими эндотелиальными клетками, так и клетками микроокружения [2].

По данным R. Romero (2008), возникающая при ПН гипоксия может регулировать экспрессию PlGF в плацентарной ткани, увеличивая продукцию s-Flt-1, 
которая может конкурентно связывать свободно циркулирующие про-ангиогенные факторы VEGF и PlGF и еще больше усугублять дисбаланс в сторону анти-ангиогенного состояния [15, 16].

По данным G. Girardi и соавт. (2006), при развитии плацентарного трофобласта в условиях гипоксии в кровь матери начинает поступать большое количество антиангиогенных факторов, таких как sFlt-1 и sEng. Повышенная концентрация sFlt-1 подавляет плацентарную дифференциацию цитотрофобласта, нарушает процессы инвазии, что играет непосредственную роль в патогенезе аномальной плацентации, связанной с развитием ПН и нарушением роста плода [12].

Как следует из вышесказанного, во многом патофизиология ПН и ПЭ схожа. ПЭ всегда подразумевает наличие ПН той или иной степени выраженности, хотя далеко не у всех беременных с ПН и связанным с ней СЗРП развивается симптомокомплекс, характерный для ПЭ. ПЭ – это состояние с формированием полиорганной недостаточности, с развитием «материнского» синдрома, с обязательным наличием артериальной гипертензии, в то время как при «чистой» ПН мы наблюдаем изолированное нарушение функции в сист...

Макаров О.В., Волкова Е.В., Лысюк Е.Ю., Копылова Ю.В., Джохадзе Л.С.