Клиническая Нефрология №6 / 2011
Роль дефицита ADAMTS13 в развитии тромбозов микроциркуляторного русла почек, не ассоциированных с тромботической тромбоцитопенической пурпурой
ГОУ ВПО “Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова”, Москва; ФГУ “ФНЦ трансплантологии и искусственных органов им. Акад. В.И. Шумакова” Минздравсоцразвития РФ, Москва; Институт биологии развития им. Н.К. Кольцова РАН, Москва; Городская клиническая больница им. С.П. Боткина, Москва
Цель. Оценка состояния системы “ADAMTS13–фактор фон Виллебранда–тромбоциты” у больных с тромбофилиями, имеющих заболевания почек.
Материал и методы. Обследованы 20 больных с тромбофилиями (генетическими и антифосфолипидным синдромом) и заболеваниями почек, в т. ч. волчаночным нефритом, хроническим гломерулонефритом, имевших морфологические признаки тромботической микроангиопатии (ТМА). Наряду со стандартным общеклиническим обследованием у всех пациентов определена сывороточная активность ADAMTS13 и фактора фон Виллебранда.
Результаты. Сывороточная активность ADAMTS13 ниже крайнего референсного значения (< 93 %), составившая 92–56 %, обнаружена у 8 (40 %) больных. Активность ADAMTS13 обратно коррелировала с уровнем фактора фон Виллебранда (r = -0,3, р < 0,05) и прямо с числом тромбоцитов (r = 0,57, р < 0,01). Наиболее низкие значения активности ADAMTS13 отмечены у двух больных с гистологической картиной острой ТМА в биоптатах почек (56 и 76 %).
Заключение. Нарушения в системе “ADAMTS-13–vWF–тромбоциты” представляют собой один из универсальных механизмов тромбообразования в сосудах микроциркуляторного русла почек, играющих роль в развитии и прогрессировании различных вариантов почечного поражения.
Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) была впервые описана в 1924 г. E. Moschcowitz у 16-летней девушки с лихорадкой, поражением сердца, почек, тяжелой анемией и неврологическими расстройствами, умершей через две недели от начала болезни. При аутопсийном исследовании был выявлен распространенный тромбоз сосудов микроциркуляторного русла (МЦР) – терминальных артериол и капилляров – разных органов. Типичная клиническая картина этого заболевания, отличающегося крайне высокой летальностью (более 90 % до начала использования для лечения свежезамороженной плазмы), характеризуется пентадой признаков: тяжелая тромбоцитопения, гемолитическая анемия, неврологические нарушения, ренальная дисфункция и лихорадка. Долгое время патогенез ТТП оставался неясным, и лишь в 1980-х гг. была установлена связь генерализованного тромбообразования в сосудах микроциркуляторного русла с присутствием в кровотоке сверхкрупных мультимеров фактора фон Виллебранда (vWF), обладающих избыточной активностью в отношении адгезии и агрегации тромбоцитов [1, 2]. Впоследствии двумя группами исследователей независимо
друг от друга в плазме был идентифицирован специфический энзим, расщепляющий сверхкрупные мультимеры vWF до более мелких, хотя и остающихся активными гемостазиологически, но не способных вызывать распространенное микротромбообразование [3, 4]. Им оказался ADAMTS13 (a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin-1-like domains, member 13) – металлопротеаза, принадлежащая к семейству пептидазных белков ADAM, биологическая роль которых заключается в деградации экстрацеллюлярного домена трансмембранных белков. Дефицит или отсутствие активности этого фермента играет ключевую роль в патогенезе ТТП, приводя к накоплению в циркуляции сверхкрупных мультимеров vWF вследствие дефекта их деградации [3, 4]. Причинами дефицита ADAMTS13 могут быть многочисленные мутации гена, кодирующего синтез этой металлопротеазы (сегодня их известно более 70), или выработка антител к ней [4–6], в зависимости от чего выделяют два основных типа ТТП: наследственную (сидром Upshaw–Shulman) и приобретенную. Развитие последней возможно при системной красной волчанке (СКВ), в т. ч. при волчаночном нефрите (ВН), в результате дефицита ADAMTS13, обусловленного анти-ADAMTS13-антителами [7, 8].
Недавними исследованиями установлено, что без немедленной деградации ADAMTS13 сверхкрупные мультимеры vWF могут быстро накапливаться в участках повреждения эндотелия, привлекая туда большие количества тромбоцитов, формирующих тромбы [9, 10], поскольку адгезивная активность vWF коррелирует с размером его мультимеров. Таким образом, ADAMTS13 регулирует функциональную
активность vWF, способствуя ограничению роста тромбов в микроциркуляторном русле.
Таблица 1. Распределение генотипов полиморфных маркеров генов гемостаза у обследованных больных.
Многочисленные исследования показали, что активность ADAMTS13 < 5 % вплоть до ее полного отсутствия (тяжелый дефицит металлопротеазы) характерна для ТТП [4, 6, 11, 12, 13]. Однако небольшое или умеренное снижение активности ADAMTS13, как оказалось, может наблюдаться при ряде заболеваний, в т. ч. кардио- и цереброваскулярных [14–16], циррозе печени, алкогольном гепатите, остром панкреатите [17, 18], сепсисе и индуцированном им синдроме диссеминированного
внутрисосудистого свертывания (ДВС) [19–21], а также при других микроангиопатических синдромах: гемолитико-уремическом синдроме (ГУС), злокачественной артериальной гипертонии [22–24] и антифосфолипидном синдроме (АФС) [25, 26]. Низкая активность ADAMTS13 была обнаружена
даже при гломерулярных поражениях почек разного генеза – волчаночном нефрите (ВН) и хроническом гломерулонефрите (ХГН) [12, 27]. Результаты этих исследований дают основания рассматривать ADAMTS13 как фактор формирования микроциркуляторных тромбозов не только при ТТП, но и при других микроангиопатических синдромах, а также гломерулярной патологии иммуновоспалительного генеза.
В последние годы получены данные, свидетельствующие о возможности развития ренальной тромботической микроангиопатии (ТМА) при наиболее частых генетических формах тромбофилии – Лейденской мутации V фактора свертывания крови, мутациях генов протромбина, ингибитора активатора плазминогена (PAI-1) и метилентетрагидрофолат-редуктазы (MTHFR) [28, 29]. Так, Т. Raife и соавт. обнаружили, что среди пациентов с клиническими и морфологическими признаками ТМА частота выявления мутации фактора V Leiden была достоверно выше по сравнению с контрольной группой, а в
исследованиях Sucker и соавт. выявлена связь между развитием ГУС/ТТП и носительством генотипа Т/Т гена MTHFR C 677 T и генотипа G/G гена тромбин-активируемого ингибитора фибринолиза (TAFI G505A) [30].
В наших недавних исследованиях установлено, что ТМА у пациентов с генетическими тромбофилиями аналогично нефропатии, ассоциированной с АФС (АФСН), может либо развиваться как единственная форма поражения почек, либо сочетаться с уже существующей нефропатией, чаще всего Х...
