Роль дисфункции стволовых клеток в развитии больших акушерских синдромов

Проведен систематический анализ данных о функциональных изменениях в резидентных стволовых клетках матки и плаценты при преэклампсии (ПЭ) и синдроме задержки развития плода (СЗРП), в частности обсуждается снижение их пролиферативного и ангиогенного потенциала, увеличение продукции провоспалительных факторов. Рассмотрены различные аспекты клеточной терапии, начиная от типа стволовых клеток и источников их получения, до предполагаемых механизмов терапевтического действия, определяющие положительный эффект применительно к терапии ПЭ и СЗРП.
Анализ литературных данных позволил сделать вывод о перспективе использования клеточных технологий для лечения ПЭ и СЗРП. Тем не менее, для успешного внедрения в клиническую практику необходимо проведение дальнейших исследований, направленных на сравнительную характеристику стволовых клеток в норме и при патологиях беременности, а также расшифровку особенностей их «молекулярного поведения» в обоих случаях.

Для нормального протекания беременности, особенно на ее ранних этапах, необходимо обязательное выполнение ряда условий: способность бластоцисты к адгезии и встраиванию в эндометрий матки, способность плаценты к преобразованию сосудистой сети матки для обеспечения необходимого уровня питания будущего эмбриона и плода, формирование плацентой развитой системы микроворсинок для эффективного транспорта необходимого количества питательных веществ, а также нормальная функциональная активность сосудистой системы самой плаценты [1].

Около 25% всех беременностей заканчиваются невынашиванием на ранних этапах именно из-за невыполнения одного или нескольких из этих условий. Другую группу риска составляют беременности, где отклонения возникают уже на поздних этапах и связаны с развитием преэклампсии (5–8% от всех беременностей) и/или синдромом задержки развития плода (СЗРП) (8–14%). Эти два патологических состояния характеризуются плацентарной недостаточностью и драматически повышают риск смертности и заболеваемости, как матери, так и плода в перинатальный период [2, 3].

Несмотря на активное изучение данных патологических состояний, остается еще много белых пятен в патогенезе выше упомянутых заболеваний, однако последние данные указывают на то, что дисфункция плаценты в большинстве случаев коррелируют с отклонениями в функциональной активности стволовых клеток (СК) во время развития плода. Эти данные «подталкивают» к изучению патофизиологии процессов при беременности не просто в контексте формирования плаценты и дисфункции эндометрия матки, а с точки зрения вклада СК в эти процессы.

В самом начале беременности клетки будущего трофобласта формируются из трофэктодермального слоя бластоцисты. На данный момент принято считать, что у человека в этом процессе активно участвуют плюрипотентные клетки внутренней клеточной массы, обеспечивающие трофэктодерму необходимыми сигналами для дифференцировки, которая начинается еще до имплантации [4].

По мере того, как клетки бластоцисты проникают сквозь децидуальный слой эндометрия, трофэктодерма дифференцируется в примитивный слой синцитиотрофобласта, необходимый для успешного разрушения внеклеточного матрикса, что способствует эффективному проникновению бластоцисты в ткани матки, а также нижележащий под ним слой цитотрофобласта – будущую систему микроворсинок плаценты [5]. По мере дальнейшего формирования системы микроворсинок, клетки из слоя внезародышевой мезодермы проникают внутри микроворсинок и формируют первую сосудистую сеть, как правило, на 15-е сутки после оплодотворения [5].

Считается, что формирование и развитие плаценты связано с дифференцировкой двух популяций СК – это СК трофобласта, которые формируют слой трофэктодермы, и фетальные мезенхимные стромальные клетки (МСК), которые формируются из внезародышевой мезодермы [6]. Помимо этого, в процессах имплантации плаценты принимают активное участие и СК эндометрия, в частности – резидентные МСК эндометрия и эпителиальные клетки-предшественники эндометрия [7]. Несмотря на расхождения в полученных экспериментальных данных и не выясненные до конца молекулярные механизмы, посредством которых СК влияют на формирование плаценты и ее встраивание, новая предлагаемая парадигма гласит, что только нормальное функционирование всех этих групп клеток, а также их слаженное взаимодействие могут обеспечить протекание физиологической беременности с позитивным исходом [1]. В клинических случаях с нарушением имплантации плаценты и повторяющимся невынашиванием беременности было показано, что корень проблемы лежит в нарушении физиологического взаимодействия между трофобластом и эндометрием. При этом отмечается, что немаловажную роль здесь играют СК эндометрия, которые ответственны за «подготовку» и «настройку» эндометрия к инвазии плаценты. Именно этот фактор во многом определяет весь ход дальнейшей беременности. Так, было продемонстрировано, что у пациенток, страдающих повторяющимся невынашиванием беременности, нарушен процесс децидуализации стромальных клеток эндометрия [8]. Помимо этого, было показано, что МСК эндометрия секретируют ряд цитокинов, таких как интерлейкин-33 (IL-33) и фактор-ингибитор лейкемии (LIF), участвующих в подготовке эндометрия к имплантации [9].

В дальнейшем было подтверждено, что именно синтез и экспрессия этих цитокинов нарушены у пациенток, страдающих повторяющимся невынашиванием плода.

Вклад плацентарных МСК и СК трофобласта также активно изучается в связи с важностью этих клеток для нормального органогенеза и функционирования плаценты, о чем упоминалось выше. Несмотря на отсутствие работ по сравнению популяций этих клеток в норме и при невынашивании, в ряде случаев этой патологии описано, что процент СК трофобласта в плаценте таких больных намного ниже, чем у здоровых женщин, что, вероятно, и приводит к пониженному числу цитотрофобластов, формирующих будущую систему микроворсинок [10]. Более того, в 60% случаев у пациенток с невынашиванием беременности плаценты были лишены развитой сосудистой сет...

Сухих Г.Т., Силачев Д.Н., Горюнов К.В., Волочаева М.В., Шмаков Р.Г.