Роль фезотеродина в лечении синдрома гиперактивного мочевого пузыря

Мускариновые рецепторы давно являются целевыми в лечении пациентов с гиперактивным мочевым пузырем (ГМП). Эти пациенты испытывают симптомы ургентности, увеличение частоты мочеиспусканий и никтурию с/без недержания мочи (непроизвольное подтекание мочи, связанное с императивным позывом). Фезотеродин, пролекарственный препарат, структурно и функционально связанный с толтеродином, является новейшим препаратом, разработанным для лечения ГМП. В результате расщепления фезотеродина неспецифическими эстеразами образуется активный метаболит 5-гидроксиметилтолтеродин (5-ГMT). Как и другие антимускариновые препараты, фезотеродин связан с улучшением клинических показателей, относящихся как к наполнению мочевого пузыря (снижение частоты мочеиспусканий), так и к ургентности. Улучшение качества жизни пациентов после лечения фезотеродином оценивалось с помощью
опросника KHQ.

Гиперактивный мочевой пузырь (ГМП) относится к изнурительным хроническим расстройствам и встречается примерно у 17% мужчин и женщин в возрасте старше 40 лет, причем распространенность увеличивается с возрастом [1, 2]. Пациенты с ГМП обычно страдают от императивных позывов к мочеиспусканию, учащенного мочеиспускания и ноктурии с/без недержания мочи [3]. Результаты проведенного в США исследования по выявлению ГМП (NOBEL) показали, что ГМП распространен больше, чем другие хронические состояния, такие, например, как болезни сердечно-сосудистой системы, синуситы и астма [2].

Гиперактивный мочевой пузырь – это синдром, оказывающий серьезное негативное влияние на качество жизни, особенно связанное с ограничениями в повседневной жизни, с которыми сталкиваются пациенты [4]. Симптомы ГМП влияют на все аспекты жизни, в том числе социальные (необходимость частых мочеиспусканий вне зависимости от местонахождения, что приводит к постоянному поиску туалетов и значительно ухудшает качество жизни пациентов), психологические (снижение самооценки, связанное с недержанием мочи), физические (ограничения физической активности из-за страха недержания мочи) и профессиональные (снижение производительности) [3].

В США затраты на лечение пациентов с ГМП за 2000 г. оценены в пределах от 12 до 17,5 млрд долл. Это делает экономические последствия ГМП сопоставимыми с такими заболваниями, как грипп, артрит и остеоартрит [5].

Краеугольным симптомом ГМП служит ургентность [1, 6], которая определяется как жалоба на внезапное повелительное желание пойти помочиться, которое трудно отложить [3]. Этот симптом связан с частотой мочеиспусканий и ноктурией. Приблизительно 66% пациентов с ГМП не имеют недержания мочи, и заболевание при этом классифицируется как «сухой» ГМП. У остальных 33% присутствует ургентность, связанная с недержанием мочи, и ГМП при этом называют «мокрым» [2]. Уродинамическое исследование демонстрирует, что у пациентов с «мокрым» ГМП существует чрезмерная активность детрузора, когда потеря мочи возникает из-за непроизвольного сокращения последнего [3].

Существует множество вариантов лечения пациентов с ГМП, включая биологическую обратную связь, электрическую стимуляцию, тренировку мочевого пузыря и фармакотерапию, которые могут быть использованы как самостоятельно, так и в сочетании. Однако первичной терапией ГМП остается фармакотерапия антагонистами мускариновых рецепторов [7–9], которые применялись в течение многих лет.

Оксибутинин – первый антагонист мускариновых рецепторов, использованный для лечения ГМП. Новые антимускариновые препараты включают селективные антагонисты м3-холинорецепторов (дарифенацин и солифенацин) и селективные антагонисты м2 и м3-холинорецепторов – толтеродин и родственный ему фезотеродин, обладающие сбалансированной аффинностью к м2- и м3-мускариновым рецепторам.

Роль мускариновых рецепторов в физиологии мочевого пузыря

Традиционная догма лечения ГМП антагонистами мускариновых рецепторов основана на нашем понимании иннервации мочевого пузыря и его физиологической функции. Во время наполнения мочевого пузыря мышца детрузора расширяется при низком давлении. За это время участок стенки мочевого пузыря инициирует высвобождение медиаторов (таких, как АТФ) из уротелия, который сигнализирует о полноте мочевого пузыря посредством афферентной иннервации [10]. Сигналы от этих афферентных нервов обрабатываются в центре мочеиспускания в стволе головного мозга и в соответствующее время активируют эфферентные парасимпатические нервные волокна. Эфферентные парасимпатические волокна, расположенные в детрузоре, высвобождают ацетилхолин [11].

Существует 5 подтипов мускариновых рецепторов (м1–м5), клонированные и фармакологически охарактеризованные [12]. В мочевом пузыре, как и в других гладких мышечных волокнах, было идентифицировано несколько подтипов мускариновых рецепторов [13]. Исследования по связыванию и иммунопреципитации [14–17] продемонстрировали, что большинство мускариновых рецепторов, присутствующих в мышцах детрузора человека, относится к подтипу м2 (около 70%), доля м3- и м1-холинорецепторов существенно ниже – 20 и 10% соответственно [17]. Активация мускариновых рецепторов ацетилхолином приводит к сокращению мышцы детрузора и последующему опорожнению мочевого пузыря. Функциональные исследования м3-холинорецепторов, проведенные на мышах [18] и человеке [19, 20], показали, что рецепторы данного подтипа ответственны за сокращение мышцы детрузора. Тем не менее есть доказательства того, что м2-холинорецепторы также имеют некоторую функциональную значимость [21, 22]. Традиционно антагонисты мускаринов используют для лечения ГМП, полагая, что они ингибируют активацию мускариновых рецепторов, ответственных за сокращения детрузора. Поскольку оба подтипа холинорецепторов, м2 и м3, связаны с сокращением детрузора, антагонисты мускариновых рецепторов были охарактеризованы в зависимости от их сродства к этим подтипам рецепторов.

Антимускариновая терапия ГМП

Началом э...

Ю.А. Куприянов, Г.Р. Касян, Д.Ю. Пушкарь