Роль генетического риска в оценке кардиоваскулярного прогноза у пациентов с синдромом удлиненного интервала QT

Врожденный синдром удлиненного интервала QT (СУИQT) – наиболее распространенное первичное электрическое заболевание сердца, характеризующееся повышенным риском полиморфной желудочковой тахикардии и внезапной сердечной смерти.
В обзорной статье подробно описаны современная архитектура СУИQT, подходы к стратификации кардиоваскулярного прогноза и анализ маркеров риска, включая роль генетического фактора. В связи с этим представляет интерес внедрение новых высокоинформативных электрокардиографических маркеров риска клинических исходов у пациентов с врожденным СУИQT.

Введение

Врожденный синдром удлиненного интервала QT (СУИQT) – это наиболее распространенная наследственная аритмия в отсутствие структурной болезни сердца [1–3]. СУИQT характеризуется генетически и фенотипически гетерогенным нарушением реполяризации сердца, проявляющимся повышенным риском развития полиморфной желудочковой тахикардии (ЖТ) и внезапной сердечной смерти (ВСС) [1, 4, 5].

Распространенность врожденного СУИQT в зависимости от возра-ста популяции, гендерного фактора и этнической принадлежности населения колеблется от 1:2500 до 1:5000 [6, 7]. Если учесть, что примерно половину пациентов не выявляют из-за бессимптомного течения СУИQT, а также от 10 до 35% пациентов имеют фенотип с нормальным корригированным интервалом QT (QTc), вероятно, что фактическая распространенность СУИQT в общей популяции значительно выше [8–10]. В целом для всех генетических типов клиническая пенетрантность СУИQT колеблется в широком диапазоне (от 25 до 100%) и в среднем составляет около 40% [11, 12]. Однако пенетрантность существенно увеличивается под влиянием дополнительных факторов, особенно лекарств, удлиняющих интервал QT [13].

В основе молекулярно-генетического (клеточного) механизма СУИQT лежат нарушения ионных каналов, вызванные мутациями в генах восприимчивости к СУИQT, что способствует снижению основных реполяризационных калиевых токов внутреннего выпрямления (IKs, IKr, IK1) и/или увеличению деполяризующих входящих натриевых или кальциевых токов (INa и ICaL). В результате происходит удлинение потенциала действия и интервала QT [3, 7]. В случае значительного замедления реполяризации желудочков и увеличения трансмуральной дисперсии реполяризации возникают ранние постдеполяризации (электрический субстрат), которые выступают в качестве триггера рецидивирующей полиморфной ЖТ, являющейся отличительной чертой СУИQT [4].

Необходимо отметить, что у пациентов с СУИQT наряду с удлинением интервала QTc основным клиническим проявлением является обморок, вызываемый внезапной обратимой остановкой сердца или ВСС [1, 2, 5]. Если учесть, что ВСС нередко является ранним и первым проявлением внезапной остановки сердца, то проведение стратификации риска аритмических событий имеет жизненно важное значение и служит сильным аргументом в пользу имплантации кардиовертера-дефибриллятора [8, 9]. Однако рекомендованная система стратификации прогноза у пациентов с СУИQT нуждается во внедрении новых маркеров внезапной аритмической смерти, показавших высокую чувствительность и специфичность по сравнению с интервалом QTc в покое [1, 3, 5]. Также представляет интерес изучение роли генетического фактора в оценке кардиоваскулярного прогноза пациентов с СУИQT в свете последних достижений в области секвенирования генома [7, 11].

В статье подробно изложены современная генетическая архитектура врожденного СУИQT и значение риск-стратификации сердечных событий, а также анализ прогностической ценности новых маркеров кардиоваскулярного прогноза, связанного с СУИQT.

Генетические предикторы СУИQT

Врожденный СУИQT является полигенным заболеванием, и в настоящее время идентифицировано около 17 генотипов СУИQT (обозначаемых как LQT – long QT) и более 760 мутаций, что привело к пересмотру классификации СУИQT [7, 11, 14]. Как известно, СУИQT связан с мутациями в 6 генах калиевых каналов (KCNQ1, KCNH2, KCNE1, KCNE2, KCNJ2, KCNJ5), 2 генах натриевых каналов (SCN5A, SCN4B), 1 гене кальциевых каналов (CACNA1C) и в 4 генах специфических связывающих и строительных белков (AKAP9, ANK9, CAV3, SNTA1) [9, 11, 12]. Также все чаще признается вклад участвующих в клеточном гомеостазе кальция генов, таких как кальмодулин (CALM1, CALM2, CALM3) и триадин (TRDN), которые вызывают злокачественные варианты СУИQT [1].

По данным ClinGen (Clinical Genome Resource), предназначенного для стандартизации силы генетических и функциональных доказательств, подтверждающих ассоциации «ген-болезнь» [15], 6 генов восприимчивости к СУИQT – KCNQ1, KCNH2, SCN5A, CALM1, CALM2, CALM3, были классифицированы как «определенные», или дефинитивные, TRDN – как ген с сильными и CACNA1C – как ген с умеренными доказательствами [5, 11]. Поэтому возможность генетического тестирования этих генов следует рассматривать у пациентов с СУИQT, у которых клинические проявления соответствуют специфической фенотипической экспрессии.

Таким образом, патогенные или, вероятно, патогенные варианты, которые существенно снижают резерв реполяризации, лежат в основе пенетрантных моногенных вариантов врожденного СУИQT [7].

Согласно данным ClinGen, большинство идентифицированных генов восприимчивости к СУИQT (ANK2, KCNE1, KCNE2, KCNJ2, KCNJ5, SNTA1, AKAP9, SCN4B, CAV3) имеет оспариваемые или ограниченные доказательства [12], которые не должны рутинно тестироваться при оценке пациентов и семей с СУИQT. Эти гены связаны с потенциально проаритмическими «аллелями функционального риска» и слабопенетрантными генетическими вариантами, популяционная частота которых превышает распространенность вр...

Искендеров Б.Г., Лохина Т.В., Беренштейн Н.В.