Фарматека №5 / 2021
Роль и место синдрома повышенной эпителиальной проницаемости в развитии сердечно-сосудистых и бронхолегочных заболеваний: теоретические и практические аспекты применения ребамипида
Омский государственный медицинский университет, Омск, Россия
Синдром повышенной эпителиальной проницаемости (СПЭП) слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) – один из наиболее изучаемых патогенетических синдромов в ХХI в. В феврале 2021 г. опубликован первый мультидисциплинарный консенсус, посвященный этой проблеме, где всесторонне проанализированы патофизиологические, клинические и фармакотерапевтические аспекты СПЭП как одного из базовых механизмов развития патологии человека. Из препаратов, доказанно действующих на кишечную проницаемость, на сегодня доступен только ребамипид. В рамках представленного обзора продемонстрирована возможная роль СПЭП в развитии болезней органов дыхания и сердечно-сосудистой системы. Эта роль предполагает формирование новых терапевтических стратегий, нацеленных на уменьшение повреждения плотных контактов (TJ) во время воспаления и/или на поддержание восстановления TJ. Такой подход позволит улучшить клинический прогноз при заболеваниях дыхательной и сердечно-сосудистой систем. При этом, как отмечается в статье, прием ребамипида не только защищает слизистые оболочки от повреждающего воздействия различных агентов, но и способствует восстановлению эпителиоцитов и заживлению возникших повреждений: данный эффект может быть востребован и полезен для защиты слизистых оболочек дыхательных путей и ЖКТ от проникновения вируса в условиях пандемии COVID-19. В кардиологической практике с проблемой СПЭП практически связаны вопросы лекарственной безопасности при приеме антиагрегантных и антитромботических средств.
Введение
Синдром повышенной эпителиальной проницаемости (СПЭП) слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в первую очередь кишечника, является одним из наиболее изучаемых патогенетических синдромов в ХХI в. [1–5]. В феврале 2021 г. был опубликован первый мультидисциплинарный консенсус, посвященный этой актуальной проблеме, в котором всесторонне проанализированы патофизиологические, клинические и фармакотерапевтические аспекты СПЭП как одного из базовых механизмов развития патологии человека [6].
Повышенная кишечная проницаемость служит индикатором дисфункции кишечного барьера. Так, в настоящее время она признана основным патогенным фактором воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК). Широко обсуждается участие СПЭП в развитии других заболеваний и патологических состояний ЖКТ: целиакии, инфекционного энтероколита, синдрома избыточного бактериального роста в тонком кишечнике, пищевой аллергии и непереносимости компонентов пищи, синдрома раздраженного кишечника (СРК) и других функциональных гастроинтестинальных расстройств (ФГИР), патологии гепатобилиарной системы (алкогольный гепатит, неалкогольный стеатогепатит, неалкогольная жировая болезнь печени, первичный билиарный холангит, первичный склерозирующий холангит, цирроз печени) и поджелудочной железы (острый панкреатит) [4, 7–9].
Среди заболеваний других органов и систем обсуждается возможное участие СПЭП в развитии сахарного диабета 1 типа, ревматоидного артрита, иммунодефицитных состояний, рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, атеросклероза, артериальной гипертензии (АГ), хронической сердечной и почечной недостаточности, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), патологии сосудов сетчатки, поведенческих расстройств (депрессия, шизофрения, аутизм), синдрома хронической усталости [5, 7, 9].
Патофизиология СПЭП подробно описана в упомянутом выше междисциплинарном консенсусе [6].
Ребамипид: основные эффекты и показания к применению в реальной клинической практике
На сегодняшний день из препаратов, доказанно действующих на кишечную проницаемость, доступным является только ребамипид. Это лекарственное средство, относящееся к производным хинолинона, было разработано японской фирмой Otsuka Pharmaceutical Company и с 1990 г. используется в клинической практике. В силу ряда причин (связанных с маркетинговой политикой фармпроизводителей) ребамипид применяется в основном в странах Азии – Японии, Китае и Южной Корее, где сложилась позитивное отношение к этому препарату как действенному и безопасному средству для лечения заболеваний пищеварительной системы [10–14].
В ряде работ детально проанализированы и обобщены механизмы действия ребамипида [6, 15].
К ним относятся:
1. Индукция синтеза цитопротективных простанландинов (PG) [16].
2. Снижение количества активных форм кислорода [17].
3. Индукция экспрессии циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) [18, 19].
4. Ингибирование активности нейтрофилов и снижение продукции провоспалительных цитокинов [19–24].
5. Изменение проницаемости слизистой оболочки (СО) ЖКТ посредством увеличения экспрессии белков ZO-1 и клаудинов [25].
6. Синергическое взаимодействие с ингибиторами протонной помпы (ИПП), способствующее увеличению экспрессии клаудина 3 и клаудина 4 – структурных компонентов плотных контактов (TJ – Tight Junction) эпителиоцитов [26].
7. Восстановление экспрессии сигнального белка Sonic hedgehog (Shh), регулирующего дифференцировку эпителиальных клеток, что способствует регенерации атрофированной слизистой оболочки желудка [27].
8. Увеличение экспрессии эпидермального фактора роста (EGFR) и его рецепторов, фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), гепатоцитарного фактора роста (HGF) как в нормальной, так и изъязвленной СО желудка, что стимулирует ангиогенез и ускоряет грануляцию и эпителизацию язвенного дефекта СО [28–30].
9. Цитопротективные эффекты, которые реализуются посредством индукции сигнальных путей (ERK1/2, Akt, JNK, p38MAPK и mTOR), стимулирующих выработку ЦОГ-2; это инициирует синтез простагландина (Pg) E2. Сигнальные пути, активированные ребамипидом, могут играть роль в синтезе муцинов, за счет чего достигается стимуляция преэпителиального уровня защиты СО [31, 32].
10. Активация сигнальных путей Akt/mTOR, приводящая к увеличению выработки антиапоптических белков (Bcl-2 и Bcl-xL) и подавлению экспрессии проапоптических белков (Bax и Bim), что может лежать в основе канцеропревентивных эффектов ребамипида [33].
11. Влияние ребамипида на активность Rho-киназы, играющей важную роль в таких клеточных функциях, как клеточное сокращение, пролиферация клеток, экспрессия генов и клеточная миграция. Посредством активации Rho-киназы ребамипид повышает скорость восстановления клеток [34, 35].
12. Антихеликобактерный эффект обеспечивается...
