Роль импринтинга генов при внутриутробной задержке роста плода

Цель исследования. Провести анализ литературных данных о влиянии эпигенетических изменений, в частности геномного импринтинга, на развитие и функционирование плаценты и регуляцию роста и развития плода.
Материал и методы. Проведен поиск в базе данных NSBI Pub Med за последние 30 лет о влияние эпигенетических изменений на регуляцию роста плода.
Результаты. Описаны механизмы импринтинга генов, отличительной чертой, которых является их экспрессия только из одной аллели; она может наследоваться как по отцовской, так и по материнской линии.
Заключение. Предполагается, что механизм экспрессии может контролировать поток питательных веществ от матери к плоду, как увеличивая его, так и уменьшая. Такая дизрегуляция может приводить к нарушениям развития плода. Испытания репродуктивных технологий на животных показали, что изменения эпигенома зародыша на ранней стадии развития приводят к импринтингу, что может, как провоцировать, так и ограничивать внутриутробную задержку роста плода.

Эпигенетический механизм

Эпигенетический механизм относится как к наследственным, так и к потенциально обратимым механизмам генома, являясь фундаментальным аспектом генной регуляции ДНК. Существуют 2 типа данной регуляции в зависимости от действия на ДНК и хроматин: активирующие хроматин (усиливают генную экспрессию) и дезактивирующие (подавляют экспрессию). Метилирование нуклеотида с цитозином, комплементарным гуанину (ЦпГ-метилирование), и метилирование аденина (ЦпА-метилирование) являются единственными механизмами эпигенетического действия на ДНК. ЦпГ-метилирование генов-промоутеров и регуляторных элементов негативно влияют на генную экспрессию через выработку белковых репрессивных комплексов и специфических модификаций гистонов [1]. Синтезирование ковалентных модификаций к гистонам является более сложной формой эпигенетических процессов. Классифицируют данный процесс: по типу (метилирование, фосфорилирование, ацетилирование, а также убиквитинация), позиции (в том числе лизин 4, 9, 27 и 36) и числу замещений в нуклеотидах (моно-, ди- или триметилирование). Гистоновый код, отражающий последовательность гистоновых модификаций, включая тип, позицию и число, может находиться как в активном, репрессированном, так и в бивалентном состоянии хроматина, что приводит к синтезу в спирали ДНК репрессорных протеиновых комплексов [2]. Эпигенетическая регуляция играет центральную роль в геномном импринтинге и по-разному ассоциирует между собой сочетания родительских генов для их экспрессии. Таким образом, геномный импринтинг осуществляется разнообразными эпигенетическими модификациями в материнских и отцовских хромосомах. Они предопределены уникальными структурами, которые устанавливают «зародышевую линию» развития плода на всех стадиях. Гены, наиболее часто подвергающиеся импринтингу, обнаруживаются обычно в кластерах и содержат, как правило, область контроля ЦпГ (ICR), устанавливающую характер импринтинга на участке цепи. Они являются особо важными регуляторными элементами, управляющим аллельной экспрессией генов [1].

Геномный импринтинг

Открытие геномного импринтинга произошло в результате исследований, целью которых было изучить причину присутствия партеногенеза у отдельных особей. При помощи серии экспериментов с пересадкой ядер в клетки мышей было обнаружено, что зиготы, сгенерированные из хромосом, взятых у обоих родителей (материнские и отцовские хромосомы), или только из отцовского материала, не выживали [3].

Внутриутробное развитие эмбрионов с материнским набором хромосом было ограничено, их плацента была бедна сосудами, а общая масса эмбриональных тканей была снижена. Однако при отцовском наборе хромосом наблюдали трофобластическую неоплазию с низкой долей эмбрионального компонента и патологически увеличенной плацентой, что продемонстрировало отсутствие эквивалентности между материнским и отцовским генетическим материалом, уникальность обоих компонентов и невозможность их взаимозаменяемости. Дальнейшие исследования данного феномена имеют свое начало от исследований мышей с однородительской дисомией. Мыши-носители гетерозиготной транслокации были скрещены друг с другом для тестирования некомплементарности отцовских аллелей. В результате была получена первая геномная карта мышей с обозначением участков хромосом 2, 8 и 17 [1]. Были выявлены места участков импринтинга генов: материнская специфичная экспрессия гена Igf2r и Н19 на 17-й хромосоме и отцовская специфичная экспрессия гена Igf2r на 7-й хромосоме [1, 4]. Обнаруженные гены дали ключ к пониманию механизмов, регулирующих геномный импринтинг.

Интересно, что плацентарные млекопитающие и злаковые растения имеют геномный импринтинг, в то время как у рептилий и птиц он отсутствует. Даже если имеется рудиментарная плацента, как у сумчатых, это является доказательством наличия плаценты у животного [5, 6]. Такая близкая корреляция между наличием импринтинга и наличием плаценты, органа-контролера потока питательных веществ от матери к плоду, привела к появлению гипотез об импринтинге как источнике эволюции генов. Самой общепринятой гипотезой является конфликт родительских генов, согласно которой импринтинг-гены облегчают поступление веществ от матери к плоду и усиливают рост в эмбриональном и постнатальном периоде [1]. «Конфликт» родительских генов между собой приводит к нормализации экспрессии плацентарных генов, что обеспечивает нормальный рост плода. Однако внешние факторы могут нарушить баланс и вести к развитию внутриутробной задержки роста плода (ВЗРП) или микросомии плода, или к макросомии плода («крупный плод»). Даже при наличии таких убедительных гипотез в силе остаются ключевые вопросы: какие механизмы регулируют дифференциальную экспрессию отцовских и материнских аллелей и какой физиологический эффект они о...

Дегтярева Е.И., Григорян О.Р., Волеводз Н.Н., Андреева Е.Н., Клименченко Н.И., Мельниченко Г.А., Дедов И.И., Сухих Г.Т.