Терапия №6 / 2022
Роль интерлейкина 12 в развитии сердечно-сосудистых заболеваний
1) ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, г. Москва;
2) ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова», г. Санкт-Петербург;
3) ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России;
4) ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова» Департамента здравоохранения г. Москвы
Аннотация. Несмотря на достижения в области диагностики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), они по-прежнему остаются основной причиной летальных исходов во всем мире. Углубленное изучение патофизиологических аспектов ССЗ позволит более точно прогнозировать неблагоприятные исходы и влиять на них с помощью новых лекарств и методик. В последние десятилетия стремительно изучается связь новых факторов и медиаторов воспаления, неоангиогенеза, деструкции тканей, тромбообразования с кардиоваскулярной патологией. Таким образом, идентификация новых биомаркеров как вероятных терапевтических мишеней остается одним из приоритетных направлений в кардиологии. В предлагаемом обзоре показана роль членов семейства интерлейкина 12 в патогенезе ССЗ, а также обсуждены вопросы их внедрения в клиническую практику в качестве потенциальных диагностических и прогностических факторов. Дальнейшие исследования могут продемонстрировать возможности использования этой группы биомаркеров как дополнительного лабораторного инструмента.
ВВЕДЕНИЕ
Несмотря на разработку эффективных лекарственных средств и другие достижения в области кардиологии, сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) по-прежнему являются основной причиной летальности во всем мире [1]. Глубинное познание патофизиологических аспектов ССЗ позволит улучшить прогнозирование их прогрессирования и применение новейших терапевтических разработок [2]. В последние десятилетия стремительно изучается связь новых факторов и медиаторов воспаления, неоангиогенеза, деструкции тканей, тромбообразования с кардиоваскулярной патологией. Изучение патогенеза ССЗ, идентификация новых биологических маркеров и мишеней для терапевтического воздействия остается одним из приоритетных научно-исследовательских направлений [3–5].
Цель представленного обзора – систематизировать исследования по возможностям использования интерлейкина 12 (ИЛ-12) и членов его семейства при ССЗ.
МЕТОДОЛОГИЯ ПОИСКА ИСТОЧНИКОВ
В статье представлен обзор актуальных публикаций. Анализ литературных источников проводился в базах данных PubMed, РИНЦ, MedLine, Google Scholar, Science Direct. Поиск проводился по следующим ключевым словам: «биологические маркеры», «сердечно-сосудистые заболевания», «интерлейкин 12 (ИЛ-12)», biological markers, cardiovascular diseases, interleukin 12 (IL-12). Обзор в основном включает описание исследований, проведенных за последние 10 лет. Также мы ссылаемся на отдельные основополагающие источники, написанные в более ранний период времени. Результаты различных исследований показывают, что существует значительный научный интерес к роли ИЛ-12 при кардиоваскулярной патологии.
БИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ СЕМЕЙСТВА ИНТЕРЛЕЙКИНА 12
Семейство ИЛ-12 включает следующие цитокины (ЦК): ИЛ-12, ИЛ-23, ИЛ-27 и ИЛ-35 [2]. Они действуют как связующее звено между врожденной и приобретенной иммунной системами, опосредуя соответствующую дифференцировку наивных CD4 Т-клеток в подмножества Т-хелперов (Th), а также регулируя функции различных типов эффекторных клеток [2, 6].
Особенность членов семейства ИЛ-12 заключается в том, что каждый из них состоит из гетерогенных димеров, содержащих субъединицу α (p19, p28 и p35) и субъединицу β (p40) [2, 6]. Удаление либо α-, либо β-субъединицы может нивелировать биологические эффекты ЦК семейства ИЛ-12 [2, 6]. Рецептор (R) для членов семейства ИЛ-12 также состоит из двух белковых цепей. Среди них рецептор ИЛ-12 (ИЛ-12R) использует ИЛ-12Rβ1 и ИЛ-12Rβ2, передача сигналов ИЛ-23 происходит через ИЛ-12Rβ1 и ИЛ-23R, а ИЛ-27 – через гликопротеин 130 (gp130) и цитокиновый рецептор WSX-1 [2, 6]. Исключением служит ИЛ-35R, для которого характерна передача сигналов через комплексы gp130-gp130 или ИЛ-12Rβ1-ИЛ-12Rβ1 [7]. Молекулярные сигнальные механизмы с участием членов семейства ИЛ-12 в основном схожи и опосредованы сигнальными преобразователями Янус киназы (JAK) и активаторами транскрипции (signal transducer and activator of transcription, STAT), особенно JAK1/2-STAT1/3/4/5 [8]. Связь этих активированных факторов транскрипции с гомо- или гетеродимерами обеспечивает последующую ядерную транслокацию. STAT4 выступает наиболее важной мишенью ИЛ-12, в то время как его воздействие на молекулы STAT1, STAT3 и STAT5 играет второстепенную роль [9].
Все члены семейства ИЛ-12 могут продуцироваться как иммунными, так и неиммунными клетками [2]. ИЛ-12, ИЛ-23 и ИЛ-27 секретируются эффекторными Т-лимфоцитами, макрофагами и дендритными клетками (DC), а ИЛ-35 в основном регуляторными Т-лимфоцитами (Т-регуляторные клетки, Т-супрессоры, regulatory T cells, suppressor T cells, TregTregs) [2, 10, 11]. ИЛ-12 и ИЛ-23 являются провоспалительными факторами, тогда как ИЛ-35 играет противовоспалительную роль [2]. ИЛ-27 оказывает двоякое влияние на регуляцию воспаления: он может выполнять не только противовоспалительную, но и провоспалительную функцию [2, 12].
РОЛЬ ЧЛЕНОВ СЕМЕЙСТВА ИНТЕРЛЕЙКИН 12 ПРИ АТЕРОСКЛЕРОЗЕ И ИБС: ИССЛЕДОВАНИЯ НА ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ЖИВОТНЫХ
В настоящее время доказана большая значимость воспалительных процессов на всех стадиях атеросклероза [2, 13].
Было показано, что повышенные уровни ИЛ-12 в сыворотке крови наблюдаются при атеросклерозе у мышей с дефицитом аполипопротеина E (ApoE-KO мыши, KO-нокаут) и связаны с прогрессированием атеросклероза [14]. Накопленные данные экспериментальных исследований показали, что введение экзогенного рекомбинантного мышинного ИЛ-12 значительно усугубляет прогрессирование атеросклероза и увеличивает размеры атеросклеротических бляшек в аорте как у мышей ApoE-KO, так и мышей с дефицитом рецепторов липопротеидов низкой плотности (ЛПНП, LDLR) [15, 16]. Kan X. et al. на моделях инфаркта миокарда (ИМ) у мышей показали, что дефицит ИЛ-12 улучшал функцию сердца и способствовал ангиогенезу [17].
Исследование Huang Y. et al. было проведено на мышах с двойным дефицитом аполипопротеина E и ИЛ-12p35 (ApoE-/- ИЛ-12p35-/- мыши). Дефицит ИЛ-12p35 уменьшал дисбаланс Th1/Th2, усугублял дисбаланс Th17/Treg (Treg – регуляторные Т-лимфоциты, Т-рег...
