Роль обеспеченности витамином Д в регуляции иммунитета и в обеспечении противоинфекционной защиты у взрослых

08.11.2017
Просмотров: 488

1 ФГБОУ ВО «Ивановская государственная медицинская академия» Минздрава России, Иваново 2 ФГБУ ФИЦ Информатики и Управления РАН, Москва 3 ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова», Москва

Витамин D, помимо регуляции фосфорно-кальциевого обмена, оказывает многостороннюю поддержку иммунитета. Фундаментальные и клинические исследования показали, что недостаточность витамина D повышает риск аллергического ринита и патологий, ассоциированных с хроническим системным воспалением (атопический дерматит, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, сепсис). Возникающие на фоне гиповитаминоза D хроническое воспаление и нарушения иммунитета существенно снижают резистентность организма к туберкулезу, вирусному гепатиту, острым респираторным заболеваниям, хроническому бронхиту и повышает риск хронической обструктивной болезни легких у взрослых. Данные доказательной медицины указывают на важность использования препаратов витамина D и добавок для поддержания иммунной системы и противоинфекционной защиты.

Врачам наиболее известно участие витамина D в регуляции метаболизма кальция и поддержании структуры костной ткани. Но за последние 10 лет стали активнейшим образом исследоваться и другие роли витамина D, в частности, его воздействие на процессы воспаления и противоинфекционный иммунитет. Например, по ключевым словам vitamin D, immune, immunity, inflamma в базе данных Pubmed можно найти более 7000 ссылок, причем более 95% исследований было выполнено после 2003 г.

К настоящему времени накоплен существенный массив научно-исследовательских данных по иммуномодуляторным эффектам витамина D [1]. Особый интерес представляет потенцирование витамином D антиинфекционного (антибактериального и антивирусного) иммунитета. Наиболее хорошо изучена его роль в противотуберкулезном иммунитете [2]. У пациентов с туберкулезом прием витамина D заметно усиливает TLR2/1L-индуцированные ответы макрофагов [3]. Он может использоваться для профилактики и лечения не только туберкулеза, но и других инфекционных заболеваний [4]: хронического ринита и риносинусита, гриппа, вирусного гепатита и др. [5].

Фундаментальные исследования показали, что воздействие витамина D на иммунитет осуществляется посредством регуляции деления Т-хелперных лимфоцитов, дифференцирования В-клеток, секреции интерферона (ИФН) и других цитокинов [6] в результате воздействия на Toll-рецепторы (TLR2, TLR4), дектин-1 и рецептор маннозы и впоследствии повышения биосинтеза антимикробных пептидов кателицидина и дефенсина [7] (рис. 1).

Антимикробный пептид кателицидин является неотъемлемым компонентом витамин-D-зависимого врожденного антимикробного иммунитета. Антимикробные пептиды встраиваются в цитоплазматическую мембрану бактерий и, приводя к образованию пор, нарушают целостность бактериальных клеток. Кроме того, проникая внутрь бактерий, положительно заряженные антимикробные пептиды связываются с отрицательно заряженными ДНК и РНК, что также стимулирует гибель бактериальных клеток. Биологически активная форма витамина D, 1,25-дигидроксивитамин-D3, дозозависимо повышает экспрессию кателицидина [8]. В клинике установлена корреляция (коэффициент 0,45; р=0,05) между концентрацией 25-гидроксивитамина D (25(OH)D) в плазме крови с уровнями кателицидина [9] (рис. 2).

Таким образом, обеспеченность витамином D существенно влияет на антиинфекционный иммунитет и процессы воспаления. Далее последовательно рассмотрены роли витамина D у взрослых в профилактике и терапии туберкулеза, вирусного гепатита, заболеваний с ярко выраженным компонентом хронического воспаления (аллергический ринит, атопический дерматит, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, сепсис) и таких респираторных заболеваний, как хронический бронхит, острые респираторные заболевания (ОРЗ) и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ).

ВИТАМИН D И ТУБЕРКУЛЕЗ: ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

У пациентов с туберкулезом (n=104, средний возраст 37 лет) было отмечено достоверное падение уровней 25(OH)D в крови, ассоциированное с повышением уровня провоспалительного С-реактивного белка (рис. 3) [2]. У пациентов с активной формой туберкулеза отмечена частая встречаемость авитаминоза D (концентрации 25(OH)D

Метаанализ 23 клинических исследований (n=6750) подтвердил связь между дефицитом витамина D (уровни 25(OH)D

Молекулярно-физиологические исследования показали, что именно дефицит витамина D является причиной восприимчивости организма к Mycobactеrium tuberculosis, а не наоборот. Так, анализы совместных культур инфицированных макрофагов и клеток эпителия дыхательных путей показали, что позитивный эффект витамина D на выживание макрофагов зависит от паракринной сигнализации через интерлейкин-1β (ИЛ-1β) с участием клеток эпителия и не является просто следствием усиления разрушения M. tuberculosis самими макрофагами [12].

В осуществлении врожденного противотуберкулезного (антимикобактериального) иммунитета участвуют рецептор витамина D (VDR), витамин-D-связывающий белок (VDBP), TLR, синтетаза оксида азота и ИФН-γ [13]. Противотуберкулезный иммунный ответ можно подразделить на 8 основных стадий (рис. 4):

...

Список литературы

  1. Громова О.А., Торшин И.Ю. Витамин D - смена парадигмы. М., ГЭОТАР-Медиа, 2017. 568 с.
  2. Balcells M.E., García P., Tiznado C., Villarroel L., Scioscia N., Carvajal C., Zegna-Ratá F., Hernández M., Meza P., González L.F., Peña C., Naves R. Association of vitamin D deficiency, season of the year, and latent tuberculosis infection among household contacts. PLoS One. 2017;12(4):e0175400.
  3. Larcombe L., Orr P., Turner-Brannen E., Slivinski C.R., Nickerson P.W., Mookherjee N. Effect of vitamin D supplementation on Mycobacterium tuberculosis-induced innate immune responses in a Canadian Den? First Nations cohort. PLoS One. 2012;7(7):e40692.
  4. Dini C., Bianchi A. The potential role of vitamin D for prevention and treatment of tuberculosis and infectious diseases. Ann. Ist. Super. Sanita. 2012;48(3):319-27.
  5. Abuzeid W.M., Akbar N.A., Zacharek M.A. Vitamin D and chronic rhinitis. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2012;12(1):13-7.
  6. Sundaram M.E., Coleman L.A. Vitamin D and influenza. Adv. Nutr. 2012;3(4):517-25.
  7. Khoo A.L., Chai L.Y. Vitamin D(3) down-regulates proinflammatory cytokine response to Mycobacterium tuberculosis through pattern recognition receptors while inducing protective cathelicidin production. Cytokine. 2011;55(2):294-300.
  8. Korucu E., Pur Ozyigit L., Ortakoylu M.G., Bahadir A., Akalin E.S., Kara A., Uzun H., Onal B., Caglar E. Cathelicidin as a link between sarcoidosis and tuberculosis. Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung Dis. 2015;32(3):222-7.
  9. Jeng L., Yamshchikov A.V., Judd S.E. Alterations in vitamin D status and anti-microbial peptide levels in patients in the intensive care unit with sepsis. J. Transl. Med. 2009;7:28.
  10. Esteve Palau E., Sanchez Martinez F., Knobel Freud H., López Colomés J.L., Diez Pérez A. Tuberculosis: Plasma levels of vitamin D and its relation with infection and disease. Med. Clin. (Barc). 2015;144(3):111-4.
  11. Huang S.J., Wang X.H., Liu Z.D., Cao W.L., Han Y., Ma A.G., Xu S.F. Vitamin D deficiency and the risk of tuberculosis: a meta-analysis. Drug Des. Devel. Ther. 2016;11:91-102.
  12. Verway M. Vitamin D induces interleukin-1beta expression: paracrine macrophage epithelial signaling controls M. tuberculosis infection. PLoS Pathog. 2013;9(6):e1003407.
  13. Leandro A.C., Rocha M.A. Genetic polymorphisms in vitamin D receptor, vitamin D-binding protein, Toll-like receptor 2, nitric oxide synthase 2, and interferon-gamma genes and its association with susceptibility to tuberculosis. Braz. J. Med. Biol. Res. 2009;42(4):312-22.
  14. Coussens A.K., Wilkinson R.J., Hanifa Y., Nikolayevskyy V., Elkington P.T., Islam K., Timms P.M., Venton T.R. Vitamin D accelerates resolution of inflammatory responses during tuberculosis treatment. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2012;109(38):15449-54.
  15. Hasan Z., Salahuddin N., Rao N., Aqeel M., Mahmood F., Ali F., Ashraf M., Rahman F., Mahmood S., Islam M., Dildar B., Anwer T., Oiighor F., Sharif N., Ullah A.R. Change in serum CXCL10 levels during anti-tuberculosis treatment depends on vitamin D status. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2014;18(4):466-9.
  16. Salahuddin N., Ali F., Hasan Z., Rao N., Aqeel M., Mahmood F. Vitamin D accelerates clinical recovery from tuberculosis: results of the SUCCINCT Study
  17. Lange CM, Bojunga J, Ramos-Lopez E. Vitamin D deficiency and a CYP27B1-1260 promoter polymorphism are associated with chronic hepatitis C and poor response to interferon-alfa based therapy. J. Hepatol. 2011;54(5):887-9.
  18. Villar L.M. Association between vitamin D and hepatitis C virus infection: a meta-analysis. World J. Gastroenterol. 2013;19(35):5917-24.
  19. Petta S., Camma C. Low vitamin D serum level is related to severe fibrosis and low responsiveness to interferon-based therapy in genotype 1 chronic hepatitis C. Hepatology. 2010;51(4):1158-67.
  20. Bitetto D., Fabris C. Vitamin D supplementation improves response to antiviral treatment for recurrent hepatitis C. Transpl. Int. 2011;24(1):43-50.
  21. Dadabhai A.S., Saberi B., Lobner K., Shinohara R.T., Mullin G.E. Influence of vitamin D on liver fibrosis in chronic hepatitis C: A systematic review and meta-analysis of the pooled clinical trials data. World J. Hepatol. 2017;9(5):278-87.
  22. Kim M.J., Kim S.N., Lee Y.W., Choe Y.B., Ahn K.J. Vitamin D Status and Efficacy of Vitamin D Supplementation in Atopic Dermatitis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients. 2016;8(12). pii: E789.
  23. Kim G., Bae J.H. Vitamin D and atopic dermatitis: A systematic review and meta-analysis. Nutrition. 2016;32(9):913-20.
  24. Aryan Z., Rezaei N., Camargo C.A. Jr. Vitamin D status, aeroallergen sensitization, and allergic rhinitis: A systematic review and meta-analysis. Int. Rev. Immunol. 2017;36(1):41-53.
  25. Lee Y.H., Bae S.C. Vitamin D level in rheumatoid arthritis and its correlation with the disease activity: a meta-analysis. Clin. Exp. Rheumatol. 2016;34(5):827-33. Epub 2016 A.
  26. Lin J., Liu J., Davies M.L., Chen W. Serum Vitamin D Level and Rheumatoid Arthritis Disease Activity: Review and Meta-Analysis. PLoS One. 2016;11(1):e0146351.
  27. Del Pinto R., Pietropaoli D., Chandar A.K., Ferri C., Cominelli F. Association Between Inflammatory Bowel Disease and Vitamin D Deficiency: A Systematic Review and Meta-analysis. Inflamm Bowel Dis. 2015;21(11):2708-17.
  28. Jorde R., Sollid S.T., Svartberg J., Joakimsen R.M., Grimnes G., Hutchinson M.Y. Prevention of urinary tract infections with vitamin D supplementation 20,000 IU per week for five years. Results from an RCT including 511 subjects. Infect. Dis. (Lond). 2016;48(11-12):823-8.
  29. Upala S., Sanguankeo A., Permpalung N. Significant association between vitamin D deficiency and sepsis: a systematic review and meta-analysis. BMC Anesthesiol. 2015;15:84 doi: 10.1186/s12871-015-0063-3.
  30. Zhao G., Ford E.S., Tsai J., Li C., Croft J.B. Low concentrations of serum 25-hydroxyvitamin D associated with increased risk for chronic bronchitis among US adults. Br. J. Nutr. 2012;107(9):1386-92.
  31. Martineau A.R., Jolliffe D.A., Hooper R.L., Greenberg L., Aloia J.F., Bergman P., Dubnov-Raz G., Esposito S., Ganmaa D., Ginde A.A., Goodall E.C., Grant C.C., Griffiths C.J., Janssens W., Laaksi I., Manaseki-Holland S., Mauger D., Murdoch D.R., Neale R., Rees J.R., Simpson S. Jr, Stelmach I., Kumar G.T., Urashima M., Camargo C.A. Jr. Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory tract infections: systematic review and meta-analysis of individual participant data. BMJ. 2017;356:i6583.
  32. Zhu M., Wang T., Wang C., Ji Y. The association between vitamin D and COPD risk, severity, and exacerbation: an updated systematic review and meta-analysis. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2016;11:2597-2607. eCollection 2016.
  33. Zhu B., Zhu B., Xiao C., Zheng Z. Vitamin D deficiency is associated with the severity of COPD: a systematic review and meta-analysis. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2015;10:1907-16.
  34. МР 2.3.1.2432-08 Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации от 2008-12-18. rospotrebnadzor.ru/documents/details.php?ELEMENT_ID=4583
  35. Nader N.S., Aguirre Castaneda R., Wallace J., Singh R., Weaver A., Kumar S. Effect of Vitamin D3 Supplementation on Serum 25(OH)D, Lipids and Markers of Insulin Resistance in Obese Adolescents: A Prospective, Randomized, Placebo-Controlled Pilot Trial. Horm. Res. Paediatr. 2014;82(2):107-12.
  36. Yesiltepe M.G., Ozsu E., Kalaca S. Evaluation of Vitamin D Supplementation Doses during Pregnancy in a Population at High Risk for Deficiency. Horm. Res. Paediatr. 2014;81(6):402-8.
  37. Госкомстат. ЗДРАВООХРАНЕНИЕ В РОССИИ. Статистический сборник, М., 2015, http://www.gks.ru/free_doc/doc_2015/zdrav15.pdf

Об авторах / Для корреспонденции

Ольга Алексеевна Громова, д.м.н., профессор кафедры фармакологии ФГБОУ ВО «Ивановская государственная медицинская академия» Минздрава России, г.н.с. ФГБУ ФИЦ Информатики и Управления РАН. Адрес: 119333, г. Москва, ул. Вавилова, д. 40. Тел.: (499) 135-24-89. Е-mail: unesco.gromova@gmail.com

Иван Юрьевич Торшин, к.ф-м.н., с.н.с. ФГБУ ФИЦ Информатики и Управления РАН. Адрес: 119333, г. Москва, ул. Вавилова, д. 40. Тел.: (499) 135-24-89

Анатолий Иванович Мартынов, академик РАН, д.м.н., профессор кафедры госпитальной терапии № 1 МГМСУ им. А.И. Евдокимова, президент РНМОТ

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь