Роль обеспеченности витамином Д в регуляции иммунитета и в обеспечении противоинфекционной защиты у взрослых

08.11.2017
Просмотров: 397

1 ФГБОУ ВО «Ивановская государственная медицинская академия» Минздрава России, Иваново 2 ФГБУ ФИЦ Информатики и Управления РАН, Москва 3 ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова», Москва

Витамин D, помимо регуляции фосфорно-кальциевого обмена, оказывает многостороннюю поддержку иммунитета. Фундаментальные и клинические исследования показали, что недостаточность витамина D повышает риск аллергического ринита и патологий, ассоциированных с хроническим системным воспалением (атопический дерматит, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, сепсис). Возникающие на фоне гиповитаминоза D хроническое воспаление и нарушения иммунитета существенно снижают резистентность организма к туберкулезу, вирусному гепатиту, острым респираторным заболеваниям, хроническому бронхиту и повышает риск хронической обструктивной болезни легких у взрослых. Данные доказательной медицины указывают на важность использования препаратов витамина D и добавок для поддержания иммунной системы и противоинфекционной защиты.

Врачам на9d78ибол8cacее из678aвестноd3b8 учас29f1тие вdbacитамина9d78 D в регуляции метаболиз678aма ка43b5льция и поb723ддержании стр2a5bуктуры костноd3b8й ткани. Н861dо за3731 поb723следние 10098eле1169т стали активне5cccйшим обр4e7eазом исследо659bваться и дру0faeгие роли вdbacитамина9d78 D, в частноd3b8сти, егоbfa3 в616fоздействие на9d78 п0819роцессы во0ce9спаd301ления и пр4c82отиво0ce9инфcfe0екционный иммунb4ccитет. Нa8f5апр0d0aимер, поb723 ключевым словам vi6529tamin D, immune, imm1910unity, inflamma в б930cазе данных Pubmed мae19ожноd3b8 на9d78йти бол8cacее 70000da2 ссылок, пр0d0aичем бол8cacее 95% исследо659bваний б212dыло выпоb723лне5cccноd3b8 поb723сле 2000a593 г.

К на9d78стоящему времени на9d7821ecкоплен суще3c65ственный массив на9d788dd9учноd3b8-исследо659bвательских данных поb723 имec76муноd3b8модуляторным эффектам вdbacитамина9d78 D [1]. Особый инт5986ерес представляет поb723тенцирование в8066итаминоd3b8м D антиинфекционноd3b8го (ан4bafтибактериальноd3b8го и антивирусноd3b8го) иммунc720итета. Нa8f5аибол8cacее хорошо из678aу8b90чена9d78 егоbfa3 роль в противо0ce9туберкулезноd3b8м иммунb4ccитете [2]f31e. У паd70eциентов с туберкулезом пр0d0aием вdbacитамина9d78 D за3731метноd3b8 у871eсиe8f9ливает TLR2/0cdc1L-индуцированные ответ29c3ы макроe8b1фагов [3]. Он м858cоже3f96т испоb723льзоваться для40b2 проф81d2илактики и лечения не5ccc только туберc225кулеза3731, ноd3b8 и других и395aнфекционных за3731болеваний [4]: хрdca0онического ринита и риноd3b8синусита, гриппа, вирусноd3b8го ге2a15патита и др. [5].

Фундаментальные ис8ba2следо659bвания поb723каза3731ли, что6af6 в616fоздействие вdbacитамина9d78 D на9d78 иммунb4ccитет осуществляется поb723средство0ce9м регуляции деления Т-5861хелперных лимфоцитов, дифференцирования В-кл6107еток, сеdc9aкреции интерферона9d78 (ИФНe548) и других цитокиноd3b8в [6] в рb95bезультате во0ce9здействия на9d78 Toll-fb58рецепторы (TLR2, TLR4), д07b8ектин-1 и рецептор манноd3b8зы и впоb723следствии поb723выш5152ения би1f1dосинтеза3731 антим0576икробных пепт33b7идо659bв кателицидина9d78 и дефенсина9d78 [7] (рис.cbbc 1).

Антимикробный пептид кателицидин являе9148тся не5cccотъемлемым компоb723не5cccнтом витfc96амин-D-за3731висимого врожденноd3b8го антимикробноd3b8го иммунc720итета. Антимикробные пептиды встрc5d1аиваются в цитоплазматическую мем3077брану бактерий и, п48baриво0ce9дя к образованию поb723р, на9d78рушают целостноd3b8сть бак323dтериальных кле1169тf1aeок. Кроме т606bого, проникая внутрь ба9f89ктерий, поb723ложительноd3b8 за3731ряже3f96нные антим0732икробные пептиды связываются с отрицательноd3b8 за3731ряже3f96нными ДНК0204 и РНК, что6af6 также3f96 стимулирует ги75d5бель бак323dтериальных кле1169тf1aeок. Б585cиологически активна9d78я фор3386ма вdbacитамина9d78 D, 1,25-дигидроксивитамa8d8ин-D3, до659bзоd2dbза3731висимо поb723вышает э801dкспрессию кателицидина9d78 [8]. В к83adлинике устаноd3b8влена9d78 ко7200рреляция (1ab5коэффициент 0,45; р=0,05) межд1ac7у концентрацией 25-гидроксивdbacитамина9d78 D (25(e15aOH)D) в пла7749зме крови с уровнbb76ями кателицидина9d78 [9] (рис.cbbc 2).

Таким обр4e7eазом, обеспеченноd3b8сть в8066итаминоd3b8м D существенноd3b8 влияе305cт на9d78 антиинфcfe0екционный иммунb4ccитет и п0819роцессы во0ce9спа08eaления. Далее поb723следо659bвательноd3b8 раb35fссмотрены роли вdbacитамина9d78 D у вadc9зрослых в профилактике и терапf928ии туберc225кулеза3731, вирусноd3b8го ге2a15патита, за3731болеваний с ярко22c4 выраже3f96нным компоb723не5cccнтом хрdca0онического во0ce9спаd301ления (аллергический рc636инит, атопический дерматит, р7cf4евматоидный артрdb27ит, во0ce9спалительноd3b8е з617dаболевание киш46d0ечника, сепсис) и таких респираторных за3731боc486леваний, как хронический бро700fнхит, острые респираторные за3731б54b1олевания (8b91ОРЗ) и х2adfроническая обструктивна9d78я болезнь лbf91егких (Х0238ОБЛ).

ВИТАМИН D И ТУБЕРКУЛЕЗ: ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

У паd70eциентов с туберкулезом (n=104, сред12f6ний в6f1cозраст 37 ле1169т1a28) б212dыло отмеченоd3b8 до659bстоверноd3b8е падение уровне5cccй 25(e15aOH)D в крови, ассоциированноd3b8е с поb723выш5152ением у92f4ровня прово0ce9спалительноd3b8го С-реактивноd3b8го бе391bлка (рис.cbbc 3) [2]f31e. У паd70eциентов с активноd3b8й фор3386мой туберc225кулеза3731 отмечена9d78 частая встречаемость авитаминоd3b8за3731 D (концентрации 25(e15aOH)D <10 нг>

Метаана9d78лиз678a 23 кл7f09инических исследо659bваний (n=6750) поb723дтвердил связь межд1ac7у дефиa7e8цитом вdbacитамина9d78 D (уро901eвни 25(e15aOH)D <20 нг>

Молекулярноd3b8из678aиологические ис8ba2следо659bвания поb723каза3731ли, что6af6 именноd3b8 деф5323ицит вdbacитамина9d78 D являе9148тся пр0d0aичиноd3b8й во0ce9bb12спр0d0aиимчиво0ce9сти организ678aма к M8641ycobactеrium tuberculosis, а не5ccc на9d78оборот. Так, ана9d78лиз678aы совместных культур инфиbd4dцированных макроe8b1фагов и кле1169тf1aeок эпителия дыхательных п5e51утей поb723каза3731ли, что6af6 поb723зитивный эффект вdbacитамина9d78 D на9d78 выживание макроe8b1фагов за3731висит от паракринноd3b8й сигна9d78лиза3731ции через инт182cерлейкин-1β (ИЛ-1β) с учас29f1тием кле1169тf1aeок эпителия и не5ccc являе9148тся п957bросто следствием усиления разр8d7fушения M. tuberculosis сам8e32ими макрофагами [12].

В осуществлении врожденноd3b8го противо0ce9туберкулезноd3b8го (антимикобактериальноd3b8го) иммунb4ccитета участвуют рецептор вdbacитамина9d78 D (VDR), витамfffaин-D-связывающий белок (VDBP), TLR3cc3, синтетаза3731 оксида а2744зота и ИФН-γ [13ca89]. Противо0ce9туберкулезный иммунный ответ29c3 мae19ожноd3b8 поb723дразделить на9d78 8 осноd3b8вных ста547fдий (рис.cbbc 4):

  1. Проникноd3b8вение микобактерий в макрофаги.
  2. Макрофаги акти3b27вируются ИФН-γ.
  3. Инициируется синтез оксида а2744зота внутри фагоцитов.
  4. Образование гранулемы - важноd3b8й стр2a5bуктуры, п1878редо659bтвращающей распростране5cccние микобактерий. Гра0785нулемы являю6412тся результатом CD-опоb723средо659bванноd3b8й гиперчувствительноd3b8сти за3731медленноd3b8го типа82b4 в паренхиматозных тканях.
  5. Макрофаги, гиганe3a0тские кле1169тки, CD4, CD8 Т-кле1169тки и NK-1d35кле1169тки из678aолируют внутрикле1169точные м114fикобактерии в центре гранулемы.
  6. ИФН-γ акf200тивирует макрофаги, к653bоторые на9d78чина9d78ет ослаблять внутрикле1169точные м114fикобактерии поb723средство0ce9м активных фор3386м а2744зота (оксиды а2744зота) и кислорода (пеd7b9роксид-радикалы, озон и д5e8aр.).
  7. Макрофаги прdb76едставляют антигены Т-кле1169ткам, к653bоторые акти3b27вируются и син1927тезируют ряд рc347азличных цитокиноd3b8в и цитокиноd3b8в для40b2 уничто6af6же3f96ния микобактерий (в частноd3b8сти, прово0ce9спалительный ц6cf9итокин CXCL10).
  8. Связываясь с VDR-рецептором, активна9d78я фор3386ма вdbacитамина9d78 D, 1,25(OH)2D3, индуцирует э801dкспрессию гена9d78, кодирующегоbfa3 антимff4aикробный пептид кателицидин. Моноd3b8циты акти3b27вируются агонистами TLR2/0cdc1 за3731 счет белко1d9bвых фрагментов, поb723лученных пр0d0aи разрушении микобактерий. Т00d6акже3f96 акти3b27вируются гены рецdf21ептора VDR и би1f1dосинтеза3731 активноd3b8й фор3386мы вdbacитамина9d78 D (фермент CYP4c7727B1, который преобразует 25(e15aOH)D3 в 1,25(OH)2D3), что6af6 пр0d0aиво0ce9дит к увad65еличению кле1169точноd3b8го у92f4ровня антим0576икробных пепт33b7идо659bв кателицидина9d78, дефенсина9d78учас29f1тием интрлейкина9d78-1β, как описаноd3b8 выc9ffше) и поb723выш5152енноd3b8й бактерицидноd3b8й активноd3b8сти фагоцитов [8].

При туб5dbbеркулезе во0ce9спалительные реакции ноd3b8сят за3731тяжноd3b8й характер, хараfddaктериз678aуются разв8001итием фиброзных из678aмене5cccний лbf91егких, что6af6 поb723вышает смертноd3b8сть. Витамин D, на9d78пр606dотив, ускоряет п0819роцессы разрешения во0ce9спалительных реаdaaeкций пр0d0aи лечении туd35eберкулеза3731. В клиническом иссле354eдо659bвании 146 паd70eциентов, поb723лучавших антимикробную теbcceрапию туберc225кулеза3731 лbf91егких, бы3f3aли рандо659bc4dcмиз678aированы к поb723лучению вdbacитамина9d78 D (поb723 100 000 МЕ на9d78 7-й, 14-й, 2c4a28-й и 42-й д3656ни) иe8f9ли плацебо. В до659bпоb723лне5cccние к биоceffхимическому ана9d78лиз678aу крови на9d78 дни 0 и 60 бы3f3aл оe820пределен профиль из678a 42 иммуноd3b8логических факторов (ИЛ-1ff8cβ, ИЛ-1RA, ИЛ-2, ИЛ-4fec2R, ИЛ-4, И80c2ФН-α, ИФ1eedН-γ, ФНО-α и д5e8aр.). Было устаноd3b8вленоd3b8, что6af6 пр0d0aием вdbacитамина9d78 D снижал лимфопению и моноd3b8цитоз, поb723давлял син4eecтез/секрецию прово0ce9спалительных цитокиноd3b8в, ослаб8d4eлял не5cccгативноd3b8е в616fоздействие антибактериальноd3b8й терапf928ии на9d78 антигb1d1енстимулированную из678aбыточную секрецию ИЛ-47068. В целом витамa8d8ин D оказывал суще3c65ственный противо0ce9во0ce9спалительный эффект за3731 счет активации физ678aио0d57логического процесса за3731вершения во0ce9спаd301ления (так на9d78зываемое ра0e42зрешение во0ce9спаd301ления) [14].

Следует отметить, что6af6 уро00a4вни прово0ce9спалительноd3b8го цитокина9d78 CXCL10 в сыво0ce9рb114отке крови всегда поb723выш5152ены у паd70eциентов с туберкулезом и поb723этому испоb723льзуются в ка0f8bчестве чуткого маркера эффективноd3b8сти противо0ce9туберкулезноd3b8й терапf928ии. Ку8010рсово0ce9й пр0d0aием вdbacитамина9d78 D пр0d0aиво0ce9дил к снижde32ению уровне5cccй CXCL10, особенноd3b8 среди паd70eциентов с не5cccдо659bстаточным уровне5cccм 25(e15aOH)D [15].

Результаты рандо659bмиз678aированноd3b8го ис8ba2следо659bвания паd70eциентов с туберкулезом лbf91егких (n=259, сред12f6ний в6f1cозраст 27 ле1169т1a28) поb723каза3731ли, что6af6 витамa8d8ин D ускоряет выздо659bровление. Па6fc3циенты бы3f3aли рандо659bc4dcмиз678aированы для40b2 одноd3b8кратноd3b8го поb723лучения 600 000 МЕ вdbacитамина9d78 D3 внутримышечноd3b8 иe8f9ли плацебо. Через 12 не5cccдель поb723сле ин7239ъекции, поb723 данным рентгеноd3b8граммы грудноd3b8й кле1169тки, отмечена9d78 поb723ложительна9d78я дина9d78мика. Средне5cccе чис496cло зон устаноd3b8вленных поb723вреждений сократилось до659b 1,4 (пр606dотив 1,8 в к0fefонтроле; р=0,004) на9d78 фоне5ccc сниже3f960bfdния среднегоbfa3 размера поb723лостей на9d78 ≥50% (р=0,035). Примене5cccние вdbacитамина9d78 D также3f96 пр0d0aивело к зна9d78чительноd3b8му увad65еличению сеdc9aкреции ИФ1eedН-γ, особенноd3b8 у паd70eциентов с исходноd3b8 низ678aкими уровнbb76ями 25(e15aOH)D (р=0,021) [16].

ВИТАМИН D И ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ

Дефицит вdbacитамина9d78 D ассоциирован с поb723выш5152енным рискcf00оccb9м хрdca0онического ге2a15патита С (ХГ8569С) и ухудшением ответ29c3а на9d78 теbcceрапию И80c2ФН-α (р=0,04) [17]. Метаана9d78лиз678a 11 кл7f09инических исследо659bваний с учас29f1тием паd70eциентов с ХГ8569С (n=1575, 1ffdd117 случаев ге2a15патита) поb723каза3731л на9d78личие у паd70eциентов до659bстоверноd3b8 бол8cacее низ678aк3fccих уровне5cccй гидроксивdbacитамина9d78 D в сыво0ce9рb114отке поb723 сравне5cccнию с контр2aa5олем. Среди паd70eциентов с егоbfa3 уровнbb76ями >30 нг/мл в 1.e60957 раза3731 чаще отc7c9мечался до659bстоверноd3b8 бол8cacее высокd53cий клиренс вирусных ч0991астиц поb723 сравне5cccнию с кон35baтролем (8b91ОР 1,b5fb57; 95% ДИ9bdf 1,3cf712–2,2) [18].

При геноd3b8типе 1 ХГ8569С низ678aкие уро00a4вни вdbacитамина9d78 D в сыво0ce9рb114отке крови ассоциировались с выраже3f96нным фибро8c83зом печd797ени и ухудшением ответ29c3а на9d78 стандартную теbcceрапию интерфероноd3b8м и рибавириноd3b8м. В группе паd70eциентов (n=167), прошедших прот31c0иво0ce9вирусную теbcceрапию пегиe8f9лированным интерфероноd3b8м с рибавириноd3b8м, бол8cacее низ678aкие уро00a4вни 25(e15aOH)D бы3f3aли не5cccза3731висимо связа3731ны с поb723выш5152енным рискcf00оccb9м не5cccкроза3731 печd797ени (р=0,04) и тяже3f96лой фор3386мой фиброза3731 (стадии F3, F4) [19].

Прием вdbacитамина9d78 D улучшает ответ29c3 на9d78 противо0ce9вирусноd3b8е лечение рецидивирующегоbfa3 ге2a15патита C рибавириноd3b8м. В группе из678a 42 паd70eциентов бы3f3aл393fа пр0d0aимене5cccна9d78 комбинированна9d78я тераa489пия рибавириноd3b8м и И80c2ФН-α теч458eение 48 не5cccдель. При этом 15 пациентам бы3f3aл на9d78зна9d78чен пр0d0aием пре6b28паратов вdbacитамина9d78 D3 (800 МЕ/су871bт, в средне5cccм 425 дне5cccй) для40b2 предо659bтвращения поb723терь костноd3b8й мас97e2сы. Сниже3f96ние вирусноd3b8й на9d78грузки на9d78блюдалось только у 1 из678a 10 паd70eциентов с авитаминоd3b8зом D (<10 нг>20 нг/a0e9мл; р <0,05). Прием холекальциферола в 2 раза3731 поb723вышал шансы на9d78 сниже3f96b8deние вирусноd3b8й на9d78грузки поb723сле комплексноd3b8й терапf928ии. Приe6dfчем пр0d0aимене5cccние вdbacитамина9d78 D в до659bзе 800 МЕ/7f14сут в теч458eение ≥6 месяцев пр0d0aиво0ce9дило к поb723лноd3b8й элимина9d78ции вирусных ч0991астиц бол8cacее чем у поb723ловины паd70eциентов.

Низ678aкий уров3b28ень вdbacитамина9d78 D характерен для40b2 паd70eциентов с ХГ8569С и, поb723мимо увеличения ри679fска за3731б54b1олевания, стимулирует разв8001итие фиброза3731 печd797ени. Метаана9d78лиз678a 12 исследо659bваний, вклюd26fчавших паd70eциентов с ХГ8569С, в которых оце4e85нивали стадию фиброза3731 печd797ени, поb723каза3731л, что6af6 низ678aкие уро00a4вни 25(e15aOH)D в пла7749зме отчетливо0ce9 корре8138лируют с прогрессирующим фибро8c83зом печd797ени (8b91ОР 18023,88) [21].

ДЕФИЦИТ ВИТАМИНА D, ВОСf759ПАЛЕНИЕ И АЛЛЕРГИЯ

Хроническое во0ce9спаление не5ccc только отягчает инфcfe0екционный процесс, ноd3b8 и споb723собствует развитию мноd3b8гочисленных осложне5cccний. Фундаментальные и клинические ис8ba2следо659bвания поb723каза3731ли, что6af6 не5cccдо659bстаточноd3b8сть вdbacитамина9d78 D у вadc9зрослых стимулирует разв8001итие ал538fлергического ринита и патол8e01огий, ассоциированных с хр2733оническим системным во0ce9спалением (атопd51eический дерматит, р7cf4евматоидный артрdb27ит, во0ce9спалительноd3b8е з617dаболевание киш46d0ечника, сепсис и д5e8aр.).

Метаана9d78лиз678a 7 исследо659bваний (n=1347, сред12f6ний в6f1cозраст 20 ле1169т1a28) поb723дтвердил, что6af6 уров3b28ень 25(e15aOH)D в сыво0ce9рb114отке бы3f3aл ниже3f96 у паd70eциентов с атоп6b0eическим дерма0107титом. Степень тя6d64же3f96сти за3731б54b1олевания оце4e85нивали с испоb723льзованием индекса аef71топического дерматита (SCORAD) и индекса оценки пf3c3лощади и степени экземf2e0ы (EASI). По сравне5cccнию со здо659bровыми лица17eeми уро00a4вни 25(e15aOH)D у паd70eциентов с дерма0107титом бы3f3aли ниже3f96 во0ce9 всех в6f1cозрастных груп9389пах (-2,03 нг/a0e9мл; 95% ДИ9bdf от -2,527d26 до659b -0,78). Индеfcbdкс SCORAD и поb723каза3731тель EASI уменьшались поb723сле пр0d0aиема вdbacитамина9d78 D (-5,85; 95% ДИ9bdf от -7,66 до659b -4,05) [22]. Мета-ана9d78лиз678a 9 исследо659bваний поb723каза3731л, что6af6 до659bтации вdbacитамина9d78 D уменьшают тяd4feже3f96сть аef71топического дерматита, яd598вляясь высоко безопасноd3b8й тера5f45пией, снижающей выраже3f96нноd3b8сть сиf1ecмптомов за3731б54b1олевания (-5,8; 95% ДИ9bdf от -9f0f5,0 до659b -2,5; р=0,0004) [23].

Метаана9d78лиз678a 21 ис8ba2следо659bвания поb723дтвердил вза3731имо­связь межд1ac7у низ678aкими уровнbb76ями вdbacитамина9d78 D и бол8cacее вы90eeсоким рискcf00оccb9м ал538fлергического рин2cefита. Уровни 25(e15aOH)D ≥75c081 нмоль/л соответ29c3ство0ce9вали бол8cacее низ678aкой частоте этоae45го за3731б54b1олевания поb723 сравне5cccнию с концентрациями <50 нмоль>

Метаана9d78лиз678a 15 исследо659bваний (n=2106) поb723каза3731л, что6af6 уров3b28ень 25(e15aOH)D в сыво0ce9рb114отке крови у паd70eциентов с ревм0ba6атоидным артр4295итом зна9d78чительноd3b8 ниже3f96 поb723 сравне5cccнию с кон35baтролем (-12 нг/a0e9мл; 95% ДИ9bdf от -21 до659b -1; p=0,017). Встречаемость деф5323ицита вdbacитамина9d78 D бы3f3aл393fа выш5152е среди паd70eциентов с артр4295итом (55 пр606dотив 33%; ОР 2,4abca6; 95% ДИ9bdf 16918,14–5,33; p=0,023). Метаана9d78лиз678a поb723каза3731л зна9d78чимую обратную коfbfdрреляцию межд1ac7у уровне5cccм вdbacитамина9d78 D и тяd4feже3f96стью ревматоидноd3b8го артрита, оцене5cccнноd3b8й поb723 шкале активноd3b8сти за3731б54b1олевания в 28 fba5суставах (DAS2869be): коэффициент корре1c73ляции = -0,27; p=0,00002) [25].

Метаана9d78лиз678a 24 исследо659bваний (n=3489) поb723дтвердил, что6af6 у паd70eциентов с ревм0ba6атоидным артр4295итом уров3b28ень вdbacитамина9d78 D бы3f3aл ни2342же3f96, чем в к0fefонтроле (-16,5 нмоль/л; 95% ДИ9bdf от -18,9311c до659b - 11eab4,2). Отмечена9d78 отрицательна9d78я ко7200рреляция межд1ac7у уровне5cccм 25(e15aOH)D и индексом активноd3b8сти за3731б54b1олевания, т.е. бол8cacее низ678aкие уро00a4вни 25(e15aOH)D соответ29c3ство0ce9вали бол8cacее высa3d6окому зна9d78чению поb723каза3731теля DAS2869be (r = -0,13; 95% ДИ9bdf от -ddde0,16 до659b -0,09) [26].

Метаана9d78лиз678a 14 исследо659bваний (n=1891) поb723каза3731л, что6af6 язвенный коa548лит до659bстоверноd3b8 ассоциирован с дефиa7e8цитом вdbacитамина9d78 D (8b91ОР 1,64; 95% ДИ9bdf 1,30–2,08; р <0,0001). У паd70eциентов с дефиa7e8цитом вdbacитамина9d78 D рискcf00 разви3b8aтия язвенноd3b8го коa548лита бы3f3aл в 2 раза3731 выш5152е, чем пр0d0aи ноd3b8рмальных у92f4ровнях 25(e15aOH)D (8b91ОР 2,28; 95% ДИ9bdf 1,18–4,41; р=0,01) [27].

Рандо659bмиз678aированноd3b8е исследо659bвание поb723каза3731ло эффективноd3b8сть до659bтаций вdbacитамина9d78 D (20 000 МЕ/не5cccд, 5 ле1169т1a28) в терапf928ии инфекций мочевыво0ce9дящих п5e51утей (цистит, пиелоне5cccфрит; n=227). После пр0d0aиема вdbacитамина9d78 D частd3a7ота инфекций сниз678aилась до659b 18%, а в контрольноd3b8й группе – только до659b 34% (p < 0,02) [28].

Метаана9d78лиз678a 10 исследо659bваний поb723каза3731л, что6af6 деф5323ицит вdbacитамина9d78 D ассоциирован с поb723выш5152енным рискcf00оccb9м сепсиса (8b91ОР 1,78; 95% ДИ9bdf 1,55–2,03; р <0,01). Стандартиз678aованна9d78я средняя разниdd5fца в уровне5ccc 25(e15aOH)D у паd70eциентов с сепсисом и контрольноd3b8й грb8f3уппы составила -4 нг/мл (95% ДИ9bdf от -8 до659b -0,05; р=0,05) [29].

ВИТАМИН D И РЕСПИРАТОРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Возникающее на9d78 фоне5ccc не5cccдо659bстаточноd3b8сти вdbacитамина9d78 D хроническое во0ce9спаление на9d78рушает врожденный иммунb4ccитет и снижает резистентноd3b8сть организ678aма к хронfe91ическому бронхиту и ОРЗ929c,0bdc поb723вышает рискcf00 разви3b8aтия Х0238ОБЛ.

Так, в крупноd3b8масштабноd3b8м клин6d45ико-эпидемиологическом иссле354eдо659bвании у вadc9зрослых старше 20 ле1169т (n=8300) отноd3b8сительный рискcf00 хрdca0онического бронхита у лиц с уровнbb76ями 25(e15aOH)D в сыво0ce9рb114отке <15 нг/ мл составил 1,85729a (95% ДИ9bdf 1,06-9d053,24) поb723 сравне5cccнию с группоb723й, в котор31dbой уро00a4вни 25(e15aOH)D пр9275евышали 30 нг/мл. Было поb723каза3731ноd3b8, что6af6 увеличение у92f4ровня 25(e15aOH)D на9d78 каждыa3daй 1 нг/мл соответ29c3ствует падению ри679fска за3731б54b1олевания на9d78 2,6% (р=0,016) [30].

Метаана9d78лиз678a 25 рандо659bмиз678aированных исследо659bваний (n=10933), проведенный с испоb723льзованием данных индивf76aидуальных паd70eциентов, поb723каза3731л, что6af6 до659bтации вdbacитамина9d78 D споb723собство0ce9вали снижde32ению ри679fска инфицирования ОРЗ929c в средне5cccм на9d78 12% (8b91ОР 0,88; 95% ДИ9bdf 0,81–0,96; р <0,001). При пров9617едении ана9d78лиза3731 поb723дгрупп паd70eциентов б212dыло устаноd3b8вленоd3b8, что6af6 среди лиц, имевш23b5их бол8cacее одноd3b8го эпиз678aода ОРЗ929c в год,c1da рискcf00 поb723вторноd3b8го ОРЗ929c пр0d0aи пр0d0aиеме вdbacитамина9d78 D снижался на9d78 20% (8b91ОР 0d93a,80; 95% 0,69–0,93; р=0,004) [31].

Метаана9d78лиз678a 21 ис8ba2следо659bвания (n=11993) поb723каза3731л, что6af6 деф5323ицит вdbacитамина9d78 D ассо00ecциируется с поb723выш5152енным рискcf00оccb9м Х0238ОБЛ. У паd70eциентов с Х0238ОБЛ уро00a4вни вdbacитамина9d78 D в сыво0ce9рb114отке бы3f3aли существенноd3b8 ни2342же3f96, чем у лиц контрольноd3b8й грb8f3уппы (-11 нг/a0e9мл; 95% ДИ9bdf от -15 до659b -6; р <0,001), особенноd3b8 пр0d0aи тяже3f96лой фор3386ме Х0238ОБЛ (-13,5 нг/a0e9мл; 95% ДИ9bdf от -22 до659b -3,5 нг/a0e9мл; р=0,001). Дефицит вdbacитамина9d78 D ассоциировался с поb723выш5152ением ри679fска Х0238ОБЛ поb723чти в 2 раза3731 (8b91ОР 1,d0db77; 95% ДИ9bdf 1,108a08–2,64; р=0,006), а тя4980же3f96лого течения Х0238ОБЛ – в 3 раза3731 (8b91ОР 2,83; 95% ДИ9bdf 2,00–4,00; р <0,001) [32].

Метаана9d78лиз678a 5 исследо659bваний поb723каза3731л, что6af6 уров3b28ень 25(e15aOH)D в сыво0ce9рb114отке крови у здо659bровых бы3f3aл до659bстоверноd3b8 выш5152е, чем у паd70eциентов с Х0238ОБЛ (+9 нг/a0e9мл; 95% ДИ9bdf от +4,5 до659b +14; р <0,001) [33].

ДОЗИРОВАНИЕ ВИТАМИНА D

Приведенные выш5152е реd877зультаты до659bказа3731тельных исследо659bваний поb723казывают, что6af6 обеспеченноd3b8сть вadc9зрослых в8066итаминоd3b8м D (уро901eвни 25(e15aOH)D >30 нг/ 22f0мл) пр0d0aинципиальноd3b8 важна9d78 для40b2 поb723выш5152ения антиинфекционноd3b8го иммунc720итета. Рекомендуемое суточноd3b8е поb723требление вdbacитамина9d78 D для40b2 абсолютноd3b8 здо659bровых вadc9зрослых составляет 400–600 МЕ/7f14сут [34]. Одна9d78ко испоb723льзование таких до659bз у больных малоэффективноd3b8 и не5ccc поb723зво0ce9ляет до659bстичь нижне5cccй границы ноd3b8рмы даже3f963058 пр0d0aи длительноd3b8м испоb723льзовании (месяцы, годы6f2b) [1].

Клинические ис8ba2следо659bвания поb723казывают, что6af6 для40b2 терапf928ии, на9d78пр0d0aимер, паd70eциентов с метабa35eолическими на9d78рушениями, эффективны до659bзы не5ccc мене5cccе 20efb800МЕ/7f14сут. Более т606bого, даже3f963058 такая «высокая» до659bза3731 до659bстаточноd3b8 медленноd3b8 поb723днимает уро00a4вни 25(e15aOH)D в крови. Так, пр0d0aием вdbacитамина9d78 D в до659bзе 20efb800 МЕ/ сут пр0d0aиво0ce9дил к до659bстоверноd3b8му поb723выш5152ению у92f4ровня 25(e15aOH)D в сыво0ce9рb114отке всегоbfa3 на9d78 6 нг/мл за3731 3 месяцев терапf928ии (р <0,001) [35].

Сравне5cccние э3263ффектов еже3f96дне5cccвноd3b8го пр0d0aиема вdbacитамина9d78 D поb723 600,6236 1200 и 20efb800 МЕ/7f14сут в теч458eение 8–10 месяцев в группе же3f96нщин (n=91) поb723каза3731ло существенноd3b8 бол8cacее высокую эффективноd3b8сть до659bзировки 20efb800 МЕ/7f14сут. К 56ecконцу ис8ba2следо659bвания частd3a7ота выраже3f96нноd3b8го деф5323ицита вdbacитамина9d78 D (25(e15aOH)D <20 нг>

В целях4e18 поb723ддержки иммунb4ccитета у лиц из678a рc347азличных групп ри679fска (туб54baеркулез, вираж Манту, конта9dedкт с больным тубер1d41кулезом, пациенты с геп9325атитом,e660 коa548литом, циститом,e660 пиелоне5cccфритом,e660 Х0238ОБЛ, часто и длительноd3b8 болеющие ОРЗ929c и др.) витамa8d8ин D следует на9d78зна9d78чать в до659bза3731х 20efb800–4000 МЕ/7f14сут не5ccc мене5cccе 3–6 месяцев. В ка0f8bчестве до659bпоb723лнительноd3b8го ис0c45точника вdbacитамина9d78 D м858cоже3f96т рассматриваться Д-Сан (1 капля – 200 МЕ). В отлdb4bичие от ряда пре6b28паратов вdbacитамина9d78 D на9d78 осноd3b8ве масляных раство0ce9ров «Д-Сан D3» отлfb96ичают хорошие органоd3b8лептические сво0ce9йства (пр0d0aиятный вкус малины).

Современна9d78я концеc848пция коррекции деф5323ицита вdbacитамина9d78 D также3f96 вклюc764чает регулярную диагноd3b8стику егоbfa3 деф5323ицита путем оe820пределения концентраций 25(e15aOH)D в сыво0ce9рb114отке крови до659b до659bстиже3f96ния уровне5cccй ≥30 н548fг/ мл [1]. Поэто5b87му, у мноd3b8гих паd70eциентов пр0d0aимене5cccние вdbacитамина9d78 D м858cоже3f96т оказа3731ться до659bстаточноd3b8 длительным.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Осноd3b8вными пр0d0aичина9d78ми смертноd3b8сти и сниже3f960bfdния качес6e6cтва жиз678aни россиян являю6412тся сердечноd3b8-сосудистые, цереброваскулярные и опухолевые за3731б54b1олевания [37].de95 В то же3f96 время на9d78ибольшее чис496cло обращений в поb723ликлинику поb723-прежне5cccму связа3731ноd3b8 с ОРЗ929c,0bdc активирующими разв8001итие патологического во0ce9спа08eaления. Нa8f5а фоне5ccc гипоb723витаминоd3b8за3731 D во0ce9спалительные реакции пр0d0aиобретают хронический характер, что6af6 существенноd3b8 поb723вышает рискcf00 сосудистой патологии. Поэто5b87му компенсация не5cccдо659bстаточноd3b8сти вdbacитамина9d78 D важна9d78 не5ccc только для40b2 проф81d2илактики и терапf928ии и395aнфекционных за3731боc486леваний, ноd3b8 и для40b2 сниже3f960bfdния ри679fска разви3b8aтия у вadc9зрослых так на9d78зываемых болезне5cccй цивиe8f9лиза3731ции.

Приведенные в на9d78стоящей ста758aтье реd877зультаты кл7f09инических исследо659bваний свидетельствуют о том,e660 что6af6 во0ce9зникающее на9d78 фоне5ccc не5cccдо659bстаточноd3b8сти вdbacитамина9d78 D хроническое во0ce9спаление, на9d78ряду с на9d78рушениями врожденноd3b8го иммунb4ccитета, существенноd3b8 снижает резистентноd3b8сть организ678aма к туберкулезу, вирусноd3b8му гепатиту, ОРЗ929c,0bdc хронfe91ическому бронхиту, поb723вышает рискcf00 Х0238ОБЛ. Данные до659bказа3731тельноd3b8й медицины указывают на9d78 важноd3b8сть испоb723льзования пре6b28паратов вdbacитамина9d78 D и до659bбаво0ce9к для40b2 поb723ддержки иммунb4ccитета и противо0ce9инфекционноd3b8й за3731щиты.

Список литературы

  1. Громова О.А., Торшин И.Ю. Витамин D - смена парадигмы. М., ГЭОТАР-Медиа, 2017. 568 с.
  2. Balcells M.E., García P., Tiznado C., Villarroel L., Scioscia N., Carvajal C., Zegna-Ratá F., Hernández M., Meza P., González L.F., Peña C., Naves R. Association of vitamin D deficiency, season of the year, and latent tuberculosis infection among household contacts. PLoS One. 2017;12(4):e0175400.
  3. Larcombe L., Orr P., Turner-Brannen E., Slivinski C.R., Nickerson P.W., Mookherjee N. Effect of vitamin D supplementation on Mycobacterium tuberculosis-induced innate immune responses in a Canadian Den? First Nations cohort. PLoS One. 2012;7(7):e40692.
  4. Dini C., Bianchi A. The potential role of vitamin D for prevention and treatment of tuberculosis and infectious diseases. Ann. Ist. Super. Sanita. 2012;48(3):319-27.
  5. Abuzeid W.M., Akbar N.A., Zacharek M.A. Vitamin D and chronic rhinitis. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2012;12(1):13-7.
  6. Sundaram M.E., Coleman L.A. Vitamin D and influenza. Adv. Nutr. 2012;3(4):517-25.
  7. Khoo A.L., Chai L.Y. Vitamin D(3) down-regulates proinflammatory cytokine response to Mycobacterium tuberculosis through pattern recognition receptors while inducing protective cathelicidin production. Cytokine. 2011;55(2):294-300.
  8. Korucu E., Pur Ozyigit L., Ortakoylu M.G., Bahadir A., Akalin E.S., Kara A., Uzun H., Onal B., Caglar E. Cathelicidin as a link between sarcoidosis and tuberculosis. Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung Dis. 2015;32(3):222-7.
  9. Jeng L., Yamshchikov A.V., Judd S.E. Alterations in vitamin D status and anti-microbial peptide levels in patients in the intensive care unit with sepsis. J. Transl. Med. 2009;7:28.
  10. Esteve Palau E., Sanchez Martinez F., Knobel Freud H., López Colomés J.L., Diez Pérez A. Tuberculosis: Plasma levels of vitamin D and its relation with infection and disease. Med. Clin. (Barc). 2015;144(3):111-4.
  11. Huang S.J., Wang X.H., Liu Z.D., Cao W.L., Han Y., Ma A.G., Xu S.F. Vitamin D deficiency and the risk of tuberculosis: a meta-analysis. Drug Des. Devel. Ther. 2016;11:91-102.
  12. Verway M. Vitamin D induces interleukin-1beta expression: paracrine macrophage epithelial signaling controls M. tuberculosis infection. PLoS Pathog. 2013;9(6):e1003407.
  13. Leandro A.C., Rocha M.A. Genetic polymorphisms in vitamin D receptor, vitamin D-binding protein, Toll-like receptor 2, nitric oxide synthase 2, and interferon-gamma genes and its association with susceptibility to tuberculosis. Braz. J. Med. Biol. Res. 2009;42(4):312-22.
  14. Coussens A.K., Wilkinson R.J., Hanifa Y., Nikolayevskyy V., Elkington P.T., Islam K., Timms P.M., Venton T.R. Vitamin D accelerates resolution of inflammatory responses during tuberculosis treatment. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2012;109(38):15449-54.
  15. Hasan Z., Salahuddin N., Rao N., Aqeel M., Mahmood F., Ali F., Ashraf M., Rahman F., Mahmood S., Islam M., Dildar B., Anwer T., Oiighor F., Sharif N., Ullah A.R. Change in serum CXCL10 levels during anti-tuberculosis treatment depends on vitamin D status. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2014;18(4):466-9.
  16. Salahuddin N., Ali F., Hasan Z., Rao N., Aqeel M., Mahmood F. Vitamin D accelerates clinical recovery from tuberculosis: results of the SUCCINCT Study
  17. Lange CM, Bojunga J, Ramos-Lopez E. Vitamin D deficiency and a CYP27B1-1260 promoter polymorphism are associated with chronic hepatitis C and poor response to interferon-alfa based therapy. J. Hepatol. 2011;54(5):887-9.
  18. Villar L.M. Association between vitamin D and hepatitis C virus infection: a meta-analysis. World J. Gastroenterol. 2013;19(35):5917-24.
  19. Petta S., Camma C. Low vitamin D serum level is related to severe fibrosis and low responsiveness to interferon-based therapy in genotype 1 chronic hepatitis C. Hepatology. 2010;51(4):1158-67.
  20. Bitetto D., Fabris C. Vitamin D supplementation improves response to antiviral treatment for recurrent hepatitis C. Transpl. Int. 2011;24(1):43-50.
  21. Dadabhai A.S., Saberi B., Lobner K., Shinohara R.T., Mullin G.E. Influence of vitamin D on liver fibrosis in chronic hepatitis C: A systematic review and meta-analysis of the pooled clinical trials data. World J. Hepatol. 2017;9(5):278-87.
  22. Kim M.J., Kim S.N., Lee Y.W., Choe Y.B., Ahn K.J. Vitamin D Status and Efficacy of Vitamin D Supplementation in Atopic Dermatitis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients. 2016;8(12). pii: E789.
  23. Kim G., Bae J.H. Vitamin D and atopic dermatitis: A systematic review and meta-analysis. Nutrition. 2016;32(9):913-20.
  24. Aryan Z., Rezaei N., Camargo C.A. Jr. Vitamin D status, aeroallergen sensitization, and allergic rhinitis: A systematic review and meta-analysis. Int. Rev. Immunol. 2017;36(1):41-53.
  25. Lee Y.H., Bae S.C. Vitamin D level in rheumatoid arthritis and its correlation with the disease activity: a meta-analysis. Clin. Exp. Rheumatol. 2016;34(5):827-33. Epub 2016 A.
  26. Lin J., Liu J., Davies M.L., Chen W. Serum Vitamin D Level and Rheumatoid Arthritis Disease Activity: Review and Meta-Analysis. PLoS One. 2016;11(1):e0146351.
  27. Del Pinto R., Pietropaoli D., Chandar A.K., Ferri C., Cominelli F. Association Between Inflammatory Bowel Disease and Vitamin D Deficiency: A Systematic Review and Meta-analysis. Inflamm Bowel Dis. 2015;21(11):2708-17.
  28. Jorde R., Sollid S.T., Svartberg J., Joakimsen R.M., Grimnes G., Hutchinson M.Y. Prevention of urinary tract infections with vitamin D supplementation 20,000 IU per week for five years. Results from an RCT including 511 subjects. Infect. Dis. (Lond). 2016;48(11-12):823-8.
  29. Upala S., Sanguankeo A., Permpalung N. Significant association between vitamin D deficiency and sepsis: a systematic review and meta-analysis. BMC Anesthesiol. 2015;15:84 doi: 10.1186/s12871-015-0063-3.
  30. Zhao G., Ford E.S., Tsai J., Li C., Croft J.B. Low concentrations of serum 25-hydroxyvitamin D associated with increased risk for chronic bronchitis among US adults. Br. J. Nutr. 2012;107(9):1386-92.
  31. Martineau A.R., Jolliffe D.A., Hooper R.L., Greenberg L., Aloia J.F., Bergman P., Dubnov-Raz G., Esposito S., Ganmaa D., Ginde A.A., Goodall E.C., Grant C.C., Griffiths C.J., Janssens W., Laaksi I., Manaseki-Holland S., Mauger D., Murdoch D.R., Neale R., Rees J.R., Simpson S. Jr, Stelmach I., Kumar G.T., Urashima M., Camargo C.A. Jr. Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory tract infections: systematic review and meta-analysis of individual participant data. BMJ. 2017;356:i6583.
  32. Zhu M., Wang T., Wang C., Ji Y. The association between vitamin D and COPD risk, severity, and exacerbation: an updated systematic review and meta-analysis. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2016;11:2597-2607. eCollection 2016.
  33. Zhu B., Zhu B., Xiao C., Zheng Z. Vitamin D deficiency is associated with the severity of COPD: a systematic review and meta-analysis. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2015;10:1907-16.
  34. МР 2.3.1.2432-08 Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации от 2008-12-18. rospotrebnadzor.ru/documents/details.php?ELEMENT_ID=4583
  35. Nader N.S., Aguirre Castaneda R., Wallace J., Singh R., Weaver A., Kumar S. Effect of Vitamin D3 Supplementation on Serum 25(OH)D, Lipids and Markers of Insulin Resistance in Obese Adolescents: A Prospective, Randomized, Placebo-Controlled Pilot Trial. Horm. Res. Paediatr. 2014;82(2):107-12.
  36. Yesiltepe M.G., Ozsu E., Kalaca S. Evaluation of Vitamin D Supplementation Doses during Pregnancy in a Population at High Risk for Deficiency. Horm. Res. Paediatr. 2014;81(6):402-8.
  37. Госкомстат. ЗДРАВООХРАНЕНИЕ В РОССИИ. Статистический сборник, М., 2015, http://www.gks.ru/free_doc/doc_2015/zdrav15.pdf

Об авторах / Для корреспонденции

Ольга Алексеевна Громова, д.м.н., профессор кафедры фармакологии ФГБОУ ВО «Ивановская государственная медицинская академия» Минздрава России, г.н.с. ФГБУ ФИЦ Информатики и Управления РАН. Адрес: 119333, г. Москва, ул. Вавилова, д. 40. Тел.: (499) 135-24-89. Е-mail: unesco.gromova@gmail.com

Иван Юрьевич Торшин, к.ф-м.н., с.н.с. ФГБУ ФИЦ Информатики и Управления РАН. Адрес: 119333, г. Москва, ул. Вавилова, д. 40. Тел.: (499) 135-24-89

Анатолий Иванович Мартынов, академик РАН, д.м.н., профессор кафедры госпитальной терапии № 1 МГМСУ им. А.И. Евдокимова, президент РНМОТ

Нет комментариев

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь
Статьи по теме

Смотрите также