Роль обеспеченности витамином Д в регуляции иммунитета и в обеспечении противоинфекционной защиты у взрослых

08.11.2017
Просмотров: 176

1 ФГБОУ ВО «Ивановская государственная медицинская академия» Минздрава России, Иваново 2 ФГБУ ФИЦ Информатики и Управления РАН, Москва 3 ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова», Москва

Витамин D, помимо регуляции фосфорно-кальциевого обмена, оказывает многостороннюю поддержку иммунитета. Фундаментальные и клинические исследования показали, что недостаточность витамина D повышает риск аллергического ринита и патологий, ассоциированных с хроническим системным воспалением (атопический дерматит, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, сепсис). Возникающие на фоне гиповитаминоза D хроническое воспаление и нарушения иммунитета существенно снижают резистентность организма к туберкулезу, вирусному гепатиту, острым респираторным заболеваниям, хроническому бронхиту и повышает риск хронической обструктивной болезни легких у взрослых. Данные доказательной медицины указывают на важность использования препаратов витамина D и добавок для поддержания иммунной системы и противоинфекционной защиты.

Врачам на7ebbиболееe8f6 изf535вестно3310 уч5679астие вdeb2итамина7ebb D в регуляции метаболизf535ма к1aaaальция и поba02ддержании стру2171ктуры костно3310й ткани. Но8a33 за9c37 поba02следние 10 л3ce5ет стали активнеb54aйшим об9044разом исследо7152ваться и друa03bгие роли вdeb2итамина7ebb D, в частно3310сти, егоba51 во178bз7078действие на7ebb проц7eb9ессы во178bспa46fаления и прот8b3cиво178bинd33aфекционный им1514мунитет. Н4a1eапрcf31имер, поba02 ключевым словам vitam45f2in D, immune, immuf963nity, inflamma в базеcf17 данных Pubmed мо0493жно3310 на7ebbйти болееe8f6 7c584000 ссылок, прcf31ичем болееe8f6 95% исследо7152ваний б586dыло выпоba02лнеb54aно3310 поba02сле 202f3b03 г.

К на7ebbстоящему времени на7ebbeb5aкоплен суabc2щественный массив на7ebb7d4bучно3310-исследо7152вательских данных поba02 имму5031но3310модуляторным эффектам вdeb2итамина7ebb D [1]. Особый интер6062ес представляет поba02тенцирование ви3cecтамино3310м D антиинфекционно3310го (fdddантибактериально3310го и антивирусно3310го) имb210мунитета. Н4a1eаиболееe8f6 хорошо изf535f6f2учена7ebb егоba51 роль в противо178bтуберкулезно3310м им1514мунитете [2].a7c6 У пацие7bc6нтов с туберкулезом прcf31ием вdeb2итамина7ebb D за9c37метно3310 усd345илиc678вает TLR2/3cb11L-индуцированные о4c3bтветы мак51e0рофагов [3]. Он можеf6b155eaт испоba02льзоваться длa54eя проф67c6илактики и лечения неb54a только тубе19aeркулеза9c37, но3310 и других и4c9eнфекционных за9c37болеваний [4]: х7b06ронического ринита и рино3310синусита, гриппа, вирусно3310го ге94cfпатита и др. [5].

Фундаментальные и334eсследо7152вания поba02каза9c37ли, чe923то во178bз7078действие вdeb2итамина7ebb D на7ebb им1514мунитет осуществляется поba02средство178bм регуляции деления Т-3bb6хелперных лимфоцитов, дифференцирования В-клf4d5еток, се6e8cкреции интерферона7ebb (ИФ2f1eН) и других цитокино3310в [6] в р5f9fезультате во178bздействия на7ebb Toll-d79cрецепторы (TLR2, TLR4), дект9ea1ин-1 и рецептор манно3310зы и впоba02следствии поba02в7425ышения биоси17a0нтеза9c37 антим8a32икробных пептиa7a3до7152в кателицидина7ebb и дефенсина7ebb [7] (0c53рис. 1).

Антимикробный пептид кателицидин я8c61вляется неb54aотъемлемым компоba02неb54aнтом витd921амин-D-за9c37висимого врожденно3310го антимикробно3310го имb210мунитета. Антимикробные пептиды в05c2страиваются в цитоплазматическую мемddebбрану бактерий и, прcf31и5471во178bдя к образованию поba02р, на7ebbрушают целостно3310сть бакте2632риальных кл65faеток. Кроме тог319fо, проникая внутрь баf51eктерий, поba02ложительно3310 за9c37ряжеf6b1нные ант6c3dимикробные пептиды связываются с отрицательно3310 за9c37ряжеf6b1нными ДНК54a8 и РНК, чe923то такжеf6b1 стимулирует гибеa0b3ль бакте2632риальных кл65faеток. Б1667иологически активна7ebbя форм7501а вdeb2итамина7ebb D, 1,25-дигидроксивитам162cин-D3, дe04dозоза9c37висимо поba02вышает экспр6aa8ессию кателицидина7ebb [8]. В к37eaлинике устано3310влена7ebb корр70aaеляция (cf79коэффициент 0,45; р=0,05) межд4dabу концентрацией 25-гидроксивdeb2итамина7ebb D (25(78f0OH)D) в плаз6fccме крови с уроfa96внями кателицидина7ebb [9] (0c53рис. 2).

Таким об9044разом, обеспеченно3310сть ви3cecтамино3310м D существенно3310 влcad9ияет на7ebb антиинd33aфекционный им1514мунитет и проц7eb9ессы во178bсd9e3паления. Далее поba02следо7152вательно3310 раada3ссмотрены роли вdeb2итамина7ebb D у в3d22зрослых в профилактике и тера2a24пии тубе19aeркулеза9c37, вирусно3310го ге94cfпатита, за9c37болеваний с яd4d2рко выражеf6b1нным компоba02неb54aнтом х7b06ронического во178bспa46fаления (аллергический рини217fт, атопический дерматит, р8801евматоидный арbfb3трит, во178bспалительно3310е за9c377a52болевание кишеч1728ника, сепсис) и таких респираторных за9c37afa8болеваний, как хронический бро1a69нхит, острые респираторные зa448аболевания (ОР14dbЗ) и хро61b8ническая обструктивна7ebbя болезнь легки5120х (Х0eb8ОБЛ).

ВИТАМИН D И ТУБЕРКУЛЕЗ: ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

У пацие7bc6нтов с туберкулезом (n=104, среe259дний во178bdb3dзраст 37 летb50a)c4d3 б586dыло отмечено3310 до7152стоверно3310е падение уровнеb54aй 25(78f0OH)D в крови, ассоциированно3310е с поba02в7425ышением уровн5953я прово178bспалительно3310го С-реактивно3310го бел98ddка (0c53рис. 3) [2].a7c6 У пацие7bc6нтов с активно3310й форм7501ой тубе19aeркулеза9c37 отмечена7ebb частая встречаемость авитамино3310за9c37 D (концентрации 25(78f0OH)D <10 нг>

Метаана7ebbлизf535 23 клиfbc9нических исследо7152ваний (n=6750) поba02дтвердил связь межд4dabу дефbe2fицитом вdeb2итамина7ebb D 1205ровни 25(78f0OH)D <20 нг>

Молекулярно3310изf535иологические и334eсследо7152вания поba02каза9c37ли, чe923то именно3310 д73c5ефицит вdeb2итамина7ebb D я8c61вляется прcf31ичино3310й во178bсп36ecриимчиво178bсти организf535ма к Myco112bbactеrium tuberculosis, а неb54a на7ebbоборот. Так, ана7ebbлизf535ы совместных культур ин0c91фицированных мак51e0рофагов и кл65faеток эпителия дыхательных пут7bc8ей поba02каза9c37ли, чe923то поba02зитивный эффект вdeb2итамина7ebb D на7ebb выживание мак51e0рофагов за9c37висит от паракринно3310й сигна7ebbлиза9c37ции через интd150ерлейкин-1β (ИЛ-1β) с уч5679астием кл65faеток эпителия и неb54a я8c61вляется просdb2eто следствием усиления раd5bbзрушения M. tuberculosis сами2e83ми макрофагами [12].

В осуществлении врожденно3310го противо178bтуберкулезно3310го (антимикобактериально3310го) им1514мунитета участвуют рецептор вdeb2итамина7ebb D (VDR), ви6f76тамин-D-связывающий белок (VDBP), TLR,67c6 синтетаза9c37 оксида азот805cа и ИФН-γ [133bea]. Противо178bтуберкулезный иммунный о4c3bтвет мо0493жно3310 поba02дразделить на7ebb 8 осно3310вных стадf5d1ий (0c53рис. 4):

  1. Проникно3310вение микобактерий в макрофаги.
  2. Макрофаги акт5820ивируются ИФН-γ.
  3. Инициируется синтез оксида азот805cа внутри фагоцитов.
  4. Образование гранулемы - важно3310й стру2171ктуры, пред2177отвращающей распространеb54aние микобактерий. Гр140eанулемы я5627вляются результатом CD-опоba02средо7152ванно3310й гиперчувствительно3310сти за9c37медленно3310го типаb4e5 в паренхиматозных тканях.
  5. Макрофаги, г1c0bигантские клетb50aки, CD4, CD8 Т-клетb50aки и Nf0aeK-клетb50aки изf535олируют внутриклетb50aочные микоб229dактерии в центре гранулемы.
  6. ИФН-γ актив714bирует макрофаги, кот4bb5орые на7ebbчина7ebbет ослаблять внутриклетb50aочные микоб229dактерии поba02средство178bм активных форм7501 азот805cа (оксиды азот805cа) и кислорода (пе5986роксид-радикалы, озон и др87ce.).
  7. Макрофаги предс2336тавляют антигены Т-клетb50aкам, кот4bb5орые акт5820ивируются и синте7a38зируют ряд р8776азличных цитокино3310в и цитокино3310в длa54eя уничe923тожеf6b1ния микобактерий (в частно3310сти, прово178bспалительный циток132bин CXCL10).
  8. Связываясь с VDR-рецептором, активна7ebbя форм7501а вdeb2итамина7ebb D, 1,25(OH)2D3, индуцирует экспр6aa8ессию гена7ebb, кодирующегоba51 а4e76нтимикробный пептид кателицидин. Моно3310циты акт5820ивируются агонистами TLR2/3cb11 за9c37 счет белкa3b4овых фрагментов, поba02лученных прcf31и разрушении микобактерий. Т9043акжеf6b1 акт5820ивируются гены рец4c2fептора VDR и биоси17a0нтеза9c37 активно3310й форм7501ы вdeb2итамина7ebb D (фермент C08f8YP27B1, который преобразует 25(78f0OH)D3 в 1,25(OH)2D3), чe923то прcf31иво178bдит к увf345еличению клетb50aочно3310го уровн5953я антим8a32икробных пептиa7a3до7152в кателицидина7ebb, дефенсина7ebbуч5679астием интрлейкина7ebb-1β, как описано3310 выш68e9е) и поba02в7425ышенно3310й бактерицидно3310й активно3310сти фагоцитов [8].

При тубеf4ceркулезе во178bспалительные реакции но3310сят за9c37тяжно3310й характер, х03eeарактеризf535уются разв40efитием фиброзных изf535менеb54aний легки5120х, чe923то поba02вышает смертно3310сть. Витамин D, на7ebbп1e83ротив, ускоряет проц7eb9ессы разрешения во178bспалительных ре04c3акций прcf31и лечении т059fуберкулеза9c37. В клиническом иссл3284едо7152вании 146 пацие7bc6нтов, поba02лучавших антимикробную тер5517апию тубе19aeркулеза9c37 легки5120х, былc384и ранд3c10омизf535ированы к поba02лучению вdeb2итамина7ebb D (поba02 100 000 МЕ на7ebb 7-й, 14-й, 2f1798-й и 42-й днa9c7и) илиc678 плацебо. В до7152поba02лнеb54aние к б124fиохимическому ана7ebbлизf535у крови на7ebb дни 0 и 60 былc384 опреb2f3делен профиль изf535 42 иммуно3310логических факторов (36b4ИЛ-1β, ИЛ-1RA, ИЛ-2, ИЛb7ae-2R, ИЛ-4, И5e71ФН-α, ИФafbfН-γ, ФНО-α и др87ce.). Было устано3310влено3310, чe923то прcf31ием вdeb2итамина7ebb D снижал лимфопению и моно3310цитоз, поba02давлял син006dтез/секрецию прово178bспалительных цитокино3310в, ослаa020блял неb54aгативно3310е во178bз7078действие антибактериально3310й тера2a24пии на7ebb а6697нтигенстимулированную изf535быточную секрецию ИЛ-4.9277 В целом витам162cин D оказывал суabc2щественный противо178bво178bспалительный эффект за9c37 счет активации ф1721изf535иологического процесса за9c37вершения во178bспa46fаления (так на7ebbзываемое раз0239решение во178bспa46fаления) [14].

Следует отметить, чe923то урfdc0овни прово178bспалительно3310го цитокина7ebb CXCL10 в с5011ыво178bротке крови всегда поba02в7425ышены у пацие7bc6нтов с туберкулезом и поba02этому испоba02льзуются в каче506cстве чуткого маркера эффективно3310сти противо178bтуберкулезно3310й тера2a24пии. Курсоbd80во178bй прcf31ием вdeb2итамина7ebb D прcf31иво178bдил к сни63a0жеf6b1нию уровнеb54aй CXCL10, особенно3310 среди пацие7bc6нтов с неb54aдо7152статочным уровнеb54aм 25(78f0OH)D [15].

Результаты рандо7152мизf535ированно3310го и334eсследо7152вания пацие7bc6нтов с туберкулезом легки5120х (n=259, среe259дний во178bdb3dзраст 27 летb50a)c4d3 поba02каза9c37ли, чe923то витам162cин D ускоряет выздо7152ровление. Пациеc33cнты былc384и ранд3c10омизf535ированы длa54eя одно3310кратно3310го поba02лучения 600 000 МЕ вdeb2итамина7ebb D3 внутримышечно3310 илиc678 плацебо. Через 12 неb54aдель поba02сле ин6a29ъекции, поba02 данным рентгено3310граммы грудно3310й клетb50aки, отмечена7ebb поba02ложительна7ebbя дина7ebbмика. Среднеb54aе число38fe зон устано3310вленных поba02вреждений сократилось до7152 1,4 (п1e83ротив 1,8 в к8bc0онтроле; р=0,004) на7ebb фонеb54a сн857dижеf6b1ния среднегоba51 размера поba02лостей на7ebb ≥50% (р=0,035). Применеb54aние вdeb2итамина7ebb D такжеf6b1 прcf31ивело к зна7ebbчительно3310му увf345еличению се6e8cкреции ИФafbfН-γ, особенно3310 у пацие7bc6нтов с исходно3310 низf535кими уроfa96внями 25(78f0OH)D (р=0,021) [16].

ВИТАМИН D И ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ

Дефицит вdeb2итамина7ebb D ассоциирован с поba02в7425ышенным р06eaиском х7b06ронического ге94cfпатита С (ХГc7e6С) и ухудшением о4c3bтвета на7ebb тер5517апию И5e71ФН-α (р=0,04) [17]. Метаана7ebbлизf535 11 клиfbc9нических исследо7152ваний с уч5679астием пацие7bc6нтов с ХГc7e6С (n=1575, 1119c9f7 случаев ге94cfпатита) поba02каза9c37л на7ebbличие у пацие7bc6нтов до7152стоверно3310 болееe8f6 низf535к61c4их уровнеb54aй гидроксивdeb2итамина7ebb D в с5011ыво178bротке поba02 сравнеb54aнию с ко1f3cнтролем. Среди пацие7bc6нтов с егоba51 уроfa96внями >30 нг/мл в 1.817457 раза9c37 чаще о423fтмечался до7152стоверно3310 болееe8f6 высc269окий клиренс вирусных чаa5c7стиц поba02 сравнеb54aнию с контрd56eолем (ОР14db 1,57;fbf8 95% ДИef21 131c6,12–2,2) [18].

При гено3310типе 1 ХГc7e6С низf535кие урfdc0овни вdeb2итамина7ebb D в с5011ыво178bротке крови ассоциировались с выражеf6b1нным фиб94feрозом печенf945и и ухудшением о4c3bтвета на7ebb стандартную тер5517апию интерфероно3310м и рибавирино3310м. В группе пацие7bc6нтов (n=167), прошедших прот787dиво178bвирусную тер5517апию пегилиc678рованным интерфероно3310м с рибавирино3310м, болееe8f6 низf535кие урfdc0овни 25(78f0OH)D былc384и неb54aза9c37висимо связа9c37ны с поba02в7425ышенным р06eaиском неb54aкроза9c37 печенf945и (р=0,04) и тяжеf6b1лой форм7501ой фиброза9c37 (стадии F3, F4) [19].

Прием вdeb2итамина7ebb D улучшает о4c3bтвет на7ebb противо178bвирусно3310е лечение рецидивирующегоba51 ге94cfпатита C рибавирино3310м. В группе изf535 42 пацие7bc6нтов былc384e2f9а прcf31именеb54aна7ebb комбинированна7ebbя теaac5рапия рибавирино3310м и И5e71ФН-α те983fчение 48 неb54aдель. При этом 15 пациентам былc384 на7ebbзна7ebbчен прcf31ием пf823репаратов вdeb2итамина7ebb D3 (800 Мbde7Е/сут, в среднеb54aм 425 днеb54aй) длa54eя предо7152твращения поba02терь костно3310й мaa26ассы. Снижеf6b1ние вирусно3310й на7ebbгрузки на7ebbблюдалось только у 1 изf535 10 пацие7bc6нтов с авитамино3310зом D (<10 нг>20 н30daг/мл; р <0,05). Прием холекальциферола в 2 раза9c37 поba02вышал шансы на7ebb с138eнижеf6b1ние вирусно3310й на7ebbгрузки поba02сле комплексно3310й тера2a24пии. Прич6895ем прcf31именеb54aние вdeb2итамина7ebb D в до7152зе 800 МЕa973/сут в те983fчение ≥6 месяцев прcf31иво178bдило к поba02лно3310й элимина7ebbции вирусных чаa5c7стиц болееe8f6 чем у поba02ловины пацие7bc6нтов.

Низf535кий уровеd560нь вdeb2итамина7ebb D характерен длa54eя пацие7bc6нтов с ХГc7e6С и, поba02мимо увеличения ри327fска зa448аболевания, стимулирует разв40efитие фиброза9c37 печенf945и. Метаана7ebbлизf535 12 исследо7152ваний, вклю4ce7чавших пацие7bc6нтов с ХГc7e6С, в которых о02bdценивали стадию фиброза9c37 печенf945и, поba02каза9c37л, чe923то низf535кие урfdc0овни 25(78f0OH)D в плаз6fccме отчетливо178b кор6ff3релируют с прогрессирующим фиб94feрозом печенf945и (ОР14db 1,88d5f8) [21].

ДЕФИЦИТ ВИТАМИНА D, В1e86ОСПАЛЕНИЕ И АЛЛЕРГИЯ

Хроническое во178bспаление неb54a только отягчает инd33aфекционный процесс, но3310 и споba02собствует развитию мно3310гочисленных осложнеb54aний. Фундаментальные и клинические и334eсследо7152вания поba02каза9c37ли, чe923то неb54aдо7152статочно3310сть вdeb2итамина7ebb D у в3d22зрослых стимулирует разв40efитие аллеdbc8ргического ринита и пат8eccологий, ассоциированных с хрada8оническим системным во178bспалением (ат1741опический дерматит, р8801евматоидный арbfb3трит, во178bспалительно3310е за9c377a52болевание кишеч1728ника, сепсис и др87ce.).

Метаана7ebbлизf535 7 исследо7152ваний (n=1347, среe259дний во178bdb3dзраст 20 летb50a)c4d3 поba02дтвердил, чe923то уровеd560нь 25(78f0OH)D в с5011ыво178bротке былc384 нижеf6b1 у пацие7bc6нтов с атоd58eпическим д97efерматитом. Степень тяжеf6b1с15b0ти зa448аболевания о02bdценивали с испоba02льзованием индекса ато8185пического дерматита (SCORAD) и индекса оценки площe413ади и степени эc254кземы (EASI). По сравнеb54aнию со здо7152ровыми лицаf363ми урfdc0овни 25(78f0OH)D у пацие7bc6нтов с д97efерматитом былc384и нижеf6b1 во178b всех во178bdb3dзрастных груп6f3aпах (-2,03 н30daг/мл; 95% ДИef21 от -2eab6,52 до7152 -0,78). Инде7875кс SCORAD и поba02каза9c37тель EASI уменьшались поba02сле прcf31иема вdeb2итамина7ebb D (-5,85; 95% ДИef21 от -7,66 до7152 -4,05) [22]. Мета-ана7ebbлизf535 9 исследо7152ваний поba02каза9c37л, чe923то до7152тации вdeb2итамина7ebb D уменьшают тяж9ef4есть ато8185пического дерматита, явл586aяясь высоко безопасно3310й те5564рапией, снижающей выражеf6b1нно3310сть с23edимптомов зa448аболевания (-5,8; 95% ДИef21 от -9356b,0 до7152 -2,5; р=0,0004) [23].

Метаана7ebbлизf535 21 и334eсследо7152вания поba02дтвердил вза9c37имо­связь межд4dabу низf535кими уроfa96внями вdeb2итамина7ebb D и болееe8f6 высокabe7им р06eaиском аллеdbc8ргического рc804инита. Уровни 25(78f0OH)D ≥75c616 нмоль/л соо4c3bтветство178bвали болееe8f6 низf535кой частоте э1f7eтого зa448аболевания поba02 сравнеb54aнию с концентрациями <50 нмоль>

Метаана7ebbлизf535 15 исследо7152ваний (n=2106) поba02каза9c37л, чe923то уровеd560нь 25(78f0OH)D в с5011ыво178bротке крови у пацие7bc6нтов с ревмc26cатоидным артd4c7ритом зна7ebbчительно3310 нижеf6b1 поba02 сравнеb54aнию с контрd56eолем (-12 н30daг/мл; 95% ДИef21 от -21 до7152 -1; p=0,017). Встречаемость д73c5ефицита вdeb2итамина7ebb D былc384e2f9а в7425ыше среди пацие7bc6нтов с артd4c7ритом (55 п1e83ротив 33%; ОР 2,46;0601 95% ДИef21 11cc7,14–5,33; p=0,023). Метаана7ebbлизf535 поba02каза9c37л зна7ebbчимую обратную к0e5cорреляцию межд4dabу уровнеb54aм вdeb2итамина7ebb D и тяж9ef4естью ревматоидно3310го артрита, оценеb54aнно3310й поba02 шкале активно3310сти зa448аболевания в 22a538 суставах (DAS2511c8): коэффициент ко613aрреляции = -0,27; p=0,00002) [25].

Метаана7ebbлизf535 24 исследо7152ваний (n=3489) поba02дтвердил, чe923то у пацие7bc6нтов с ревмc26cатоидным артd4c7ритом уровеd560нь вdeb2итамина7ebb D былc384 н4f98ижеf6b1, чем в к8bc0онтроле (-16,5 нмоль/л; 95% ДИef21 от -18,89219 до7152 - 18cfc4,2). Отмечена7ebb отрицательна7ebbя корр70aaеляция межд4dabу уровнеb54aм 25(78f0OH)D и индексом активно3310сти зa448аболевания, т.е. болееe8f6 низf535кие урfdc0овни 25(78f0OH)D соо4c3bтветство178bвали болееe8f6 выс7e10окому зна7ebbчению поba02каза9c37теля DAS2511c8 (r = -0,13; 95% ДИef21 от -0,1674f2 до7152 -0,09) [26].

Метаана7ebbлизf535 14 исследо7152ваний (n=1891) поba02каза9c37л, чe923то язвенный колит1f48 до7152стоверно3310 ассоциирован с дефbe2fицитом вdeb2итамина7ebb D (ОР14db 1,64; 95% ДИef21 1,30–2,08; р <0,0001). У пацие7bc6нтов с дефbe2fицитом вdeb2итамина7ebb D риск945c разв4c57ития язвенно3310го колит1f48а былc384 в 2 раза9c37 в7425ыше, чем прcf31и но3310рмальных уровн5953ях 25(78f0OH)D (ОР14db 2,28; 95% ДИef21 1,18–4,41; р=0,01) [27].

Рандо7152мизf535ированно3310е исследо7152вание поba02каза9c37ло эффективно3310сть до7152таций вdeb2итамина7ebb D (20 000 МЕ/неb54aд, 5 летb50a)c4d3 в тера2a24пии инфекций мочевыво178bдящих пут7bc8ей (цистит, пиелонеb54aфрит; n=227). После прcf31иема вdeb2итамина7ebb D часb0f8тота инфекций снизf535илась до7152 18%, а в контрольно3310й группе – только до7152 34% (p < 0,02) [28].

Метаана7ebbлизf535 10 исследо7152ваний поba02каза9c37л, чe923то д73c5ефицит вdeb2итамина7ebb D ассоциирован с поba02в7425ышенным р06eaиском сепсиса (ОР14db 1,78; 95% ДИef21 1,55–2,03; р <0,01). Стандартизf535ованна7ebbя средняя разн4d56ица в уровнеb54a 25(78f0OH)D у пацие7bc6нтов с сепсисом и контрольно3310й групп36d1ы составила -4 нг/мл (95% ДИef21 от -8 до7152 -0,05; р=0,05) [29].

ВИТАМИН D И РЕСПИРАТОРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Возникающее на7ebb фонеb54a неb54aдо7152статочно3310сти вdeb2итамина7ebb D хроническое во178bспаление на7ebbрушает врожденный им1514мунитет и снижает резистентно3310сть организf535ма к хe368роническому бронхиту и ОР9181З,8700 поba02вышает риск945c разв4c57ития Х0eb8ОБЛ.

Так, в крупно3310масштабно3310м клини7fbfко-эпидемиологическом иссл3284едо7152вании у в3d22зрослых старше 20 летb50a (n=8300) отно3310сительный риск945c х7b06ронического бронхита у лиц с уроfa96внями 25(78f0OH)D в с5011ыво178bротке <15 нг/ мл составил 1d2e6,85 (95% ДИef21 16c3b,06-3,24) поba02 сравнеb54aнию с группоba02й, в кото526fрой урfdc0овни 25(78f0OH)D прев342aышали 30 нг/мл. Было поba02каза9c37но3310, чe923то увеличение уровн5953я 25(78f0OH)D на7ebb ка01b9ждый 1 нг/мл соо4c3bтветствует падению ри327fска зa448аболевания на7ebb 2,6% (р=0,016) [30].

Метаана7ebbлизf535 25 рандо7152мизf535ированных исследо7152ваний (n=10933), проведенный с испоba02льзованием данных ин786aдивидуальных пацие7bc6нтов, поba02каза9c37л, чe923то до7152тации вdeb2итамина7ebb D споba02собство178bвали сни63a0жеf6b1нию ри327fска инфицирования ОР9181З в среднеb54aм на7ebb 12% (ОР14db 0,88; 95% ДИef21 0,81–0,96; р <0,001). При п6842роведении ана7ebbлиза9c37 поba02дгрупп пацие7bc6нтов б586dыло устано3310влено3310, чe923то среди лиц, имевшe236их болееe8f6 одно3310го эпизf535ода ОР9181З в год,3cc5 риск945c поba02вторно3310го ОР9181З прcf31и прcf31иеме вdeb2итамина7ebb D снижался на7ebb 20% (ОР14db 0,cd3e80; 95% 0,69–0,93; р=0,004) [31].

Метаана7ebbлизf535 21 и334eсследо7152вания (n=11993) поba02каза9c37л, чe923то д73c5ефицит вdeb2итамина7ebb D а0cf3ссоциируется с поba02в7425ышенным р06eaиском Х0eb8ОБЛ. У пацие7bc6нтов с Х0eb8ОБЛ урfdc0овни вdeb2итамина7ebb D в с5011ыво178bротке былc384и существенно3310 н4f98ижеf6b1, чем у лиц контрольно3310й групп36d1ы (-11 н30daг/мл; 95% ДИef21 от -15 до7152 -6; р <0,001), особенно3310 прcf31и тяжеf6b1лой форм7501е Х0eb8ОБЛ (-13,5 н30daг/мл; 95% ДИef21 от -22 до7152 -3,5 н30daг/мл; р=0,001). Дефицит вdeb2итамина7ebb D ассоциировался с поba02в7425ышением ри327fска Х0eb8ОБЛ поba02чти в 2 раза9c37 (ОР14db 1,333077; 95% ДИef21 1,184e86–2,64; р=0,006), а тя5e56жеf6b1лого течения Х0eb8ОБЛ – в 3 раза9c37 (ОР14db 2,83; 95% ДИef21 2,00–4,00; р <0,001) [32].

Метаана7ebbлизf535 5 исследо7152ваний поba02каза9c37л, чe923то уровеd560нь 25(78f0OH)D в с5011ыво178bротке крови у здо7152ровых былc384 до7152стоверно3310 в7425ыше, чем у пацие7bc6нтов с Х0eb8ОБЛ (+9 н30daг/мл; 95% ДИef21 от +4,5 до7152 +14; р <0,001) [33].

ДОЗИРОВАНИЕ ВИТАМИНА D

Приведенные в7425ыше резуd82bльтаты до7152каза9c37тельных исследо7152ваний поba02казывают, чe923то обеспеченно3310сть в3d22зрослых ви3cecтамино3310м D 1205ровни 25(78f0OH)D >30 н1cdaг/ мл) прcf31инципиально3310 важна7ebb длa54eя поba02в7425ышения антиинфекционно3310го имb210мунитета. Рекомендуемое суточно3310е поba02требление вdeb2итамина7ebb D длa54eя абсолютно3310 здо7152ровых в3d22зрослых составляет 400–600 МЕa973/сут [34]. Одна7ebbко испоba02льзование таких до7152з у больных малоэффективно3310 и неb54a поba02зво178bляет до7152стичь нижнеb54aй границы но3310рмы дb542ажеf6b1 прcf31и длительно3310м испоba02льзовании (месяцы, годe355ы) [1].

Клинические и334eсследо7152вания поba02казывают, чe923то длa54eя тера2a24пии, на7ebbпрcf31имер, пацие7bc6нтов с метаб8bf2олическими на7ebbрушениями, эффективны до7152зы неb54a менеb54aе 20413600МЕa973/сут. Более тог319fо, дb542ажеf6b1 такая «высокая» до7152за9c37 до7152статочно3310 медленно3310 поba02днимает урfdc0овни 25(78f0OH)D в крови. Так, прcf31ием вdeb2итамина7ebb D в до7152зе 20413600 МЕ/ сут прcf31иво178bдил к до7152стоверно3310му поba02в7425ышению уровн5953я 25(78f0OH)D в с5011ыво178bротке всегоba51 на7ebb 6 нг/мл за9c37 3 месяцев тера2a24пии (р <0,001) [35].

Сравнеb54aние эф298bфектов ежеf6b1днеb54aвно3310го прcf31иема вdeb2итамина7ebb D поba02 600,8298 1200 и 20413600 МЕa973/сут в те983fчение 8–10 месяцев в группе жеf6b1нщин (n=91) поba02каза9c37ло существенно3310 болееe8f6 высокую эффективно3310сть до7152зировки 20413600 МЕa973/сут. К кон48c3цу и334eсследо7152вания часb0f8тота выражеf6b1нно3310го д73c5ефицита вdeb2итамина7ebb D (25(78f0OH)D <20 нг>

В ц27e9елях поba02ддержки им1514мунитета у лиц изf535 р8776азличных групп ри327fска 3748уберкулез, вираж Манту, конт73d0акт с больным ту76afберкулезом, пациенты с геп8a44атитом,1dc3 колит1f48ом, циститом,1dc3 пиелонеb54aфритом,1dc3 Х0eb8ОБЛ, часто и длительно3310 болеющие ОР9181З и др.) витам162cин D следует на7ebbзна7ebbчать в до7152за9c37х 20413600–4000 МЕa973/сут неb54a менеb54aе 3–6 месяцев. В каче506cстве до7152поba02лнительно3310го ист9f9fочника вdeb2итамина7ebb D можеf6b155eaт рассматриваться Д-Сан (1 капля – 200 МЕ). В отл07a6ичие от ряда пf823репаратов вdeb2итамина7ebb D на7ebb осно3310ве масляных раство178bров «Д-Сан D3» отличf019ают хорошие органо3310лептические сво178bйства (прcf31иятный вкус малины).

Современна7ebbя конц1ec3епция коррекции д73c5ефицита вdeb2итамина7ebb D такжеf6b1 вк1ea5лючает регулярную диагно3310стику егоba51 д73c5ефицита путем опреb2f3деления концентраций 25(78f0OH)D в с5011ыво178bротке крови до7152 до7152стижеf6b1ния уровнеb54aй b42930 нг/ мл [1]. П906eоэтому, у мно3310гих пацие7bc6нтов прcf31именеb54aние вdeb2итамина7ebb D можеf6b155eaт оказа9c37ться до7152статочно3310 длительным.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Осно3310вными прcf31ичина7ebbми смертно3310сти и сн857dижеf6b1ния к675fачества жизf535ни россиян я5627вляются сердечно3310-сосудистые, цереброваскулярные и опухолевые зa448аболевания [37].01f7 В то жеf6b1 время на7ebbибольшее число38fe обращений в поba02ликлинику поba02-прежнеb54aму связа9c37но3310 с ОР9181З,8700 активирующими разв40efитие патологического во178bсd9e3паления. Н4a1eа фонеb54a гипоba02витамино3310за9c37 D во178bспалительные реакции прcf31иобретают хронический характер, чe923то существенно3310 поba02вышает риск945c сосудистой патологии. П906eоэтому компенсация неb54aдо7152статочно3310сти вdeb2итамина7ebb D важна7ebb неb54a только длa54eя проф67c6илактики и тера2a24пии и4c9eнфекционных за9c37afa8болеваний, но3310 и длa54eя сн857dижеf6b1ния ри327fска разв4c57ития у в3d22зрослых так на7ebbзываемых болезнеb54aй цивилиc678за9c37ции.

Приведенные в на7ebbстоящей сf15aтатье резуd82bльтаты клиfbc9нических исследо7152ваний свидетельствуют о том,1dc3 чe923то во178bзникающее на7ebb фонеb54a неb54aдо7152статочно3310сти вdeb2итамина7ebb D хроническое во178bспаление, на7ebbряду с на7ebbрушениями врожденно3310го им1514мунитета, существенно3310 снижает резистентно3310сть организf535ма к туберкулезу, вирусно3310му гепатиту, ОР9181З,8700 хe368роническому бронхиту, поba02вышает риск945c Х0eb8ОБЛ. Данные до7152каза9c37тельно3310й медицины указывают на7ebb важно3310сть испоba02льзования пf823репаратов вdeb2итамина7ebb D и до7152баво178bк длa54eя поba02ддержки им1514мунитета и противо178bинфекционно3310й за9c37щиты.

Список литературы

  1. Громова О.А., Торшин И.Ю. Витамин D - смена парадигмы. М., ГЭОТАР-Медиа, 2017. 568 с.
  2. Balcells M.E., García P., Tiznado C., Villarroel L., Scioscia N., Carvajal C., Zegna-Ratá F., Hernández M., Meza P., González L.F., Peña C., Naves R. Association of vitamin D deficiency, season of the year, and latent tuberculosis infection among household contacts. PLoS One. 2017;12(4):e0175400.
  3. Larcombe L., Orr P., Turner-Brannen E., Slivinski C.R., Nickerson P.W., Mookherjee N. Effect of vitamin D supplementation on Mycobacterium tuberculosis-induced innate immune responses in a Canadian Den? First Nations cohort. PLoS One. 2012;7(7):e40692.
  4. Dini C., Bianchi A. The potential role of vitamin D for prevention and treatment of tuberculosis and infectious diseases. Ann. Ist. Super. Sanita. 2012;48(3):319-27.
  5. Abuzeid W.M., Akbar N.A., Zacharek M.A. Vitamin D and chronic rhinitis. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2012;12(1):13-7.
  6. Sundaram M.E., Coleman L.A. Vitamin D and influenza. Adv. Nutr. 2012;3(4):517-25.
  7. Khoo A.L., Chai L.Y. Vitamin D(3) down-regulates proinflammatory cytokine response to Mycobacterium tuberculosis through pattern recognition receptors while inducing protective cathelicidin production. Cytokine. 2011;55(2):294-300.
  8. Korucu E., Pur Ozyigit L., Ortakoylu M.G., Bahadir A., Akalin E.S., Kara A., Uzun H., Onal B., Caglar E. Cathelicidin as a link between sarcoidosis and tuberculosis. Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung Dis. 2015;32(3):222-7.
  9. Jeng L., Yamshchikov A.V., Judd S.E. Alterations in vitamin D status and anti-microbial peptide levels in patients in the intensive care unit with sepsis. J. Transl. Med. 2009;7:28.
  10. Esteve Palau E., Sanchez Martinez F., Knobel Freud H., López Colomés J.L., Diez Pérez A. Tuberculosis: Plasma levels of vitamin D and its relation with infection and disease. Med. Clin. (Barc). 2015;144(3):111-4.
  11. Huang S.J., Wang X.H., Liu Z.D., Cao W.L., Han Y., Ma A.G., Xu S.F. Vitamin D deficiency and the risk of tuberculosis: a meta-analysis. Drug Des. Devel. Ther. 2016;11:91-102.
  12. Verway M. Vitamin D induces interleukin-1beta expression: paracrine macrophage epithelial signaling controls M. tuberculosis infection. PLoS Pathog. 2013;9(6):e1003407.
  13. Leandro A.C., Rocha M.A. Genetic polymorphisms in vitamin D receptor, vitamin D-binding protein, Toll-like receptor 2, nitric oxide synthase 2, and interferon-gamma genes and its association with susceptibility to tuberculosis. Braz. J. Med. Biol. Res. 2009;42(4):312-22.
  14. Coussens A.K., Wilkinson R.J., Hanifa Y., Nikolayevskyy V., Elkington P.T., Islam K., Timms P.M., Venton T.R. Vitamin D accelerates resolution of inflammatory responses during tuberculosis treatment. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2012;109(38):15449-54.
  15. Hasan Z., Salahuddin N., Rao N., Aqeel M., Mahmood F., Ali F., Ashraf M., Rahman F., Mahmood S., Islam M., Dildar B., Anwer T., Oiighor F., Sharif N., Ullah A.R. Change in serum CXCL10 levels during anti-tuberculosis treatment depends on vitamin D status. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2014;18(4):466-9.
  16. Salahuddin N., Ali F., Hasan Z., Rao N., Aqeel M., Mahmood F. Vitamin D accelerates clinical recovery from tuberculosis: results of the SUCCINCT Study
  17. Lange CM, Bojunga J, Ramos-Lopez E. Vitamin D deficiency and a CYP27B1-1260 promoter polymorphism are associated with chronic hepatitis C and poor response to interferon-alfa based therapy. J. Hepatol. 2011;54(5):887-9.
  18. Villar L.M. Association between vitamin D and hepatitis C virus infection: a meta-analysis. World J. Gastroenterol. 2013;19(35):5917-24.
  19. Petta S., Camma C. Low vitamin D serum level is related to severe fibrosis and low responsiveness to interferon-based therapy in genotype 1 chronic hepatitis C. Hepatology. 2010;51(4):1158-67.
  20. Bitetto D., Fabris C. Vitamin D supplementation improves response to antiviral treatment for recurrent hepatitis C. Transpl. Int. 2011;24(1):43-50.
  21. Dadabhai A.S., Saberi B., Lobner K., Shinohara R.T., Mullin G.E. Influence of vitamin D on liver fibrosis in chronic hepatitis C: A systematic review and meta-analysis of the pooled clinical trials data. World J. Hepatol. 2017;9(5):278-87.
  22. Kim M.J., Kim S.N., Lee Y.W., Choe Y.B., Ahn K.J. Vitamin D Status and Efficacy of Vitamin D Supplementation in Atopic Dermatitis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients. 2016;8(12). pii: E789.
  23. Kim G., Bae J.H. Vitamin D and atopic dermatitis: A systematic review and meta-analysis. Nutrition. 2016;32(9):913-20.
  24. Aryan Z., Rezaei N., Camargo C.A. Jr. Vitamin D status, aeroallergen sensitization, and allergic rhinitis: A systematic review and meta-analysis. Int. Rev. Immunol. 2017;36(1):41-53.
  25. Lee Y.H., Bae S.C. Vitamin D level in rheumatoid arthritis and its correlation with the disease activity: a meta-analysis. Clin. Exp. Rheumatol. 2016;34(5):827-33. Epub 2016 A.
  26. Lin J., Liu J., Davies M.L., Chen W. Serum Vitamin D Level and Rheumatoid Arthritis Disease Activity: Review and Meta-Analysis. PLoS One. 2016;11(1):e0146351.
  27. Del Pinto R., Pietropaoli D., Chandar A.K., Ferri C., Cominelli F. Association Between Inflammatory Bowel Disease and Vitamin D Deficiency: A Systematic Review and Meta-analysis. Inflamm Bowel Dis. 2015;21(11):2708-17.
  28. Jorde R., Sollid S.T., Svartberg J., Joakimsen R.M., Grimnes G., Hutchinson M.Y. Prevention of urinary tract infections with vitamin D supplementation 20,000 IU per week for five years. Results from an RCT including 511 subjects. Infect. Dis. (Lond). 2016;48(11-12):823-8.
  29. Upala S., Sanguankeo A., Permpalung N. Significant association between vitamin D deficiency and sepsis: a systematic review and meta-analysis. BMC Anesthesiol. 2015;15:84 doi: 10.1186/s12871-015-0063-3.
  30. Zhao G., Ford E.S., Tsai J., Li C., Croft J.B. Low concentrations of serum 25-hydroxyvitamin D associated with increased risk for chronic bronchitis among US adults. Br. J. Nutr. 2012;107(9):1386-92.
  31. Martineau A.R., Jolliffe D.A., Hooper R.L., Greenberg L., Aloia J.F., Bergman P., Dubnov-Raz G., Esposito S., Ganmaa D., Ginde A.A., Goodall E.C., Grant C.C., Griffiths C.J., Janssens W., Laaksi I., Manaseki-Holland S., Mauger D., Murdoch D.R., Neale R., Rees J.R., Simpson S. Jr, Stelmach I., Kumar G.T., Urashima M., Camargo C.A. Jr. Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory tract infections: systematic review and meta-analysis of individual participant data. BMJ. 2017;356:i6583.
  32. Zhu M., Wang T., Wang C., Ji Y. The association between vitamin D and COPD risk, severity, and exacerbation: an updated systematic review and meta-analysis. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2016;11:2597-2607. eCollection 2016.
  33. Zhu B., Zhu B., Xiao C., Zheng Z. Vitamin D deficiency is associated with the severity of COPD: a systematic review and meta-analysis. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2015;10:1907-16.
  34. МР 2.3.1.2432-08 Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации от 2008-12-18. rospotrebnadzor.ru/documents/details.php?ELEMENT_ID=4583
  35. Nader N.S., Aguirre Castaneda R., Wallace J., Singh R., Weaver A., Kumar S. Effect of Vitamin D3 Supplementation on Serum 25(OH)D, Lipids and Markers of Insulin Resistance in Obese Adolescents: A Prospective, Randomized, Placebo-Controlled Pilot Trial. Horm. Res. Paediatr. 2014;82(2):107-12.
  36. Yesiltepe M.G., Ozsu E., Kalaca S. Evaluation of Vitamin D Supplementation Doses during Pregnancy in a Population at High Risk for Deficiency. Horm. Res. Paediatr. 2014;81(6):402-8.
  37. Госкомстат. ЗДРАВООХРАНЕНИЕ В РОССИИ. Статистический сборник, М., 2015, http://www.gks.ru/free_doc/doc_2015/zdrav15.pdf

Об авторах / Для корреспонденции

Ольга Алексеевна Громова, д.м.н., профессор кафедры фармакологии ФГБОУ ВО «Ивановская государственная медицинская академия» Минздрава России, г.н.с. ФГБУ ФИЦ Информатики и Управления РАН. Адрес: 119333, г. Москва, ул. Вавилова, д. 40. Тел.: (499) 135-24-89. Е-mail: unesco.gromova@gmail.com

Иван Юрьевич Торшин, к.ф-м.н., с.н.с. ФГБУ ФИЦ Информатики и Управления РАН. Адрес: 119333, г. Москва, ул. Вавилова, д. 40. Тел.: (499) 135-24-89

Анатолий Иванович Мартынов, академик РАН, д.м.н., профессор кафедры госпитальной терапии № 1 МГМСУ им. А.И. Евдокимова, президент РНМОТ

Нет комментариев

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь
Статьи по теме

Смотрите также