Фарматека №5 (140) / 2007
Росиглитазон: настоящее и будущее
Рассматриваются механизмы инсулинорезистентности (ИР) и их клиническое значение. Подчеркивается, что ИР вносит ключевой вклад в развитие сахарного диабета (СД) типа 2 и сердечно-сосудистых заболеваний. В этой связи велико значение лекарственных средств, способных устранять причины ИР и восстанавливать чувствительность тканей к инсулину. Первым классом препаратов с подобным действием стали тиазолидиндионы, одним из которых является росиглитазон. Обсуждаются вопросы эффективности и безопасности применения росиглитазона при СД типа 2, возможности его использования в сочетании с другими гипогликемическими средствами. Имеющиеся данные убедительно свидетельствуют о том, что использование росиглитазона не только способствует более адекватному контролю уровня гликемии, но и эффективной профилактике кардиоваскулярных осложнений СД.
Клиническое значение и механизмы инсулинорезистентности
Инсулинорезистентность (ИР) рассматривается современной медицинской наукой как физиологический дефект, вносящий ключевой вклад в развитие сахарного диабета (СД) типа 2 и сердечно-сосудистых заболеваний [2, 4, 13]. Считается, что ИР существует у подавляющего большинства больных СД типа 2 и, сочетаясь с неадекватной секрецией инсулина бета-клетками поджелудочной железы, ведет к повышению уровня глюкозы в крови – основному проявлению СД. ИР характеризуется снижением чувствительности периферических тканей к инсулину. На чувствительность инсулинзависимых тканей (мышечной и жировой) к инсулину влияют различные факторы: возраст, избыточная масса тела, артериальная гипертензия (АГ), дислипидемия, низкая физическая активность [1].
Довольно долго ИР компенсируется за счет усиленной секреции инсулина и повышения его концентрации в крови. При этом показатели углеводного обмена остаются в пределах нормы [6]. Однако по мере нарастания ИР увеличивается нагрузка на бета-клетки, что приводит к постепенному уменьшению их способности вырабатывать инсулин. Вначале страдает функция быстрой секреции инсулина в ответ на пищевую нагрузку, что характерно для нарушенной толерантности к глюкозе. При снижении секреторной способности бета-клеток до 50 % от их исходно нормальных возможностей и сохраняющейся ИР нарушенная толерантность к глюкозе переходит в явный СД типа 2.
ИР не только предшествует клинической манифестации СД типа 2, но и во многом определяет его течение [4]. Несмотря на то что физические упражнения и соблюдение диеты могут в некоторых случаях отсрочить начало заболевания, большинство пациентов нуждается в лекарственной терапии. Существовавшие до недавнего времени подходы к лечению СД типа 2 не вполне удовлетворяли врачей. Применяемые пероральные гипогликемические препараты – производные сульфонилмочевины и даже метформин – “не справляются” с такими осложнениями ИР, как гипергликемия, дислипидемия, нарушения свертывания крови и гипертония. По сути, каждое из осложнений требует отдельного лекарственного препарата. Таким образом, поиск лекарственных средств, способных устранять причины ИР и восстанавливать чувствительность тканей к инсулину, весьма актуален.
PPAR и механизмы действия тиазолидиндионов
Первым классом препаратов с направленным действием на восстановление чувствительности тканей к инсулину стали тиазолидиндионы [20]. Росиглитазон, которому в первую очередь посвящена настоящая статья, относится именно к классу тиазолидиндионов. Увеличивая чувствительность тканей к инсулину, он позволяет контролировать уровень глюкозы в крови. Известно, что росиглитазон, как и другие тиазолидиндионы, действует в организме путем активации особой разновидности рецепторов – так называемых PPAR (от английского словосочетания Peroxisome Proliferator-Аctivated Receptors – рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом). Приходится мириться с этим крайне неуклюжим обозначением, поскольку оно уже прочно заняло свое место в научной медицинской литературе.
Кто же он – “пролифератор пероксисом”? История возникновения этого термина весьма непроста. Пероксисомы – широкораспространенные внутриклеточные органеллы, с помощью которых клетка избавляется от токсических веществ. Пероксисомы имеют однослойную мембрану, отграничивающую их внутреннее содержимое от цитозоля. Мембрана содержит белки, в т. ч. и отвечающие за пролиферацию пероксисом. Пролифераторы пероксисом действуют через PPAR, впервые обнаруженные в клеточных ядрах лягушек. В настоящее время установлено, что функции PPAR значительно шире пролиферации пероксисом. Они активно контролируют обмен углеводов, жиров и белков в клетке, а также процессы клеточной дифференцировки, являясь факторами транскрипции (считывания информации, заложенной в генах).
Первые PPAR (PPARальфа) обнаружены при поиске молекулярной мишени для группы веществ, названных “пролифераторами пероксисом”, поскольку у мышей они увеличивали количество пероксисом в ткани печени. Эти вещества никакого отношения к инсулиновой чувствительности не имели и относились к классу фибратов, из которого впоследствии вышли препараты для коррекции липидного обмена (такие как гемфиброзил). Когда же обнаружилось, что PPAR участвуют в ключевых процессах обмена веществ, взаимодействующие с ними лиганды стали называть “PPAR-лигандами”. К наиболее известным PPAR-лигандам относятся тиазолидиндионы, избирательно взаимодействующие уже с другим типом PPAR-рецепторов – PPARгамма [17].
Таким образом, PPAR относятся к особому виду ядерных рецепторов, которые регулируют экспрессию генов клетки в ответ на связывание с лигандом. Эндогенными лигандами для PPAR являются, например, различные жирные кислоты. К настоящему времени охарактеризованы три типа PPAR, которые обозначаются как PPARальфа, PPARбета (в США их называют PPARd) и PPARгамма. При связывании со специфическим лигандом PPAR изменяют свою конформацию, что позволяет включить оди...
!-->
