Сахарный диабет 2 типа и сердечно-сосудистые заболевания. Терапия, меняющая прогноз

22.09.2017
474

1) ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова», кафедра эндокринологии лечебного факультета, г. Москва; 2) ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования», кафедра эндокринологии и диабетологии, г. Москва

В статье обсуждается роль сахарного диабета 2 типа как важнейшего фактора риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Авторы подробно анализируют патогенетические механизмы повреждения коронарных артерий, развития диабетической кардиомиопатии и автономной нейропатии миокарда, а также развития и прогрессирование атеросклероза при сахарном диабете. Рассматриваются терапевтические стратегии управления СД 2 типа, направленные на предотвращение развития сердечно-сосудистых осложнений и улучшение их прогноза. Обсуждается влияние сахароснижающей терапии на течение и прогноз сердечно-сосудистых заболеваний. Отмечается, что у пациентов с СД 2 типа и ишемической болезнью сердца без признаков сердечной недостаточности приоритетным сахароснижающим препаратами являются ингибиторы НГЛТ-2. Представлен подробный обзор опубликованных за последние годы исследований, посвященных изучению влияния препаратов этой группы (дапаглифлозина, канаглифлозина и эмпаглифлозина) на сердечно-сосудистые исходы у пациентов с СД 2 типа. Обсуждаются как их преимущества перед другими классами сахароснижающих препаратов, так и потенциальные побочные эффекты терапии.

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) занимают лидирующие позиции среди причин смертности среди городского и сельского населения в нашей стране и во всем мире уже более 40 лет [1, 2]. По данным ВОЗ, в последние годы отмечается некоторое снижение смертности от ССЗ. В 2014 г. ССЗ были причиной 33% всех смертей, в России же на долю умерших от болезней системы кровообращения пришлось 60% [3]. ССЗ становятся причиной смерти пациентов с сахарным диабетом (СД) в 65% случаев. Не случайно Американская кардиологическая ассоциация ставит знак равенства между этими заболеваниями.

Негативное влияние СД на сердце реализуется преимущественно через 3 основных патогенетических механизма:

  • повреждение коронарных артерий;
  • развитие диабетической кардиомиопатии;
  • развитие автономной нейропатии миокарда.

Для пациентов с СД 2 типа характерно раннее развитие и быстрое прогрессирование атеросклероза, симметричность и мультисегментарность поражения артерий среднего и малого калибра, больший объем самих атером и меньший диаметр просвета коронарной артерии, по сравнению с лицами без СД [4]. На рисунке в обобщенном виде представлены процессы атерогенеза, прогрессирования атеросклероза и атеротромбоза при сахарном диабете. Гипергликемия и увеличение концентрации свободных жирных кислот в крови приводят к накоплению липидов вне жирового депо, в том числе в сердечной мышце [6]. Кардиомиоциты не способны хранить большие запасы липидов, содержащих ацилглицеролы и церамиды, в результате чего реализуется механизм липотоксичности: недоокисленные липидные фрагменты приводят к активации воспалительных сигнальных путей, включая протеинкиназу С и ядерный фактор К, которые препятствуют передаче сигналов инсулина [7]. Развивающаяся инсулинорезистентность ограничивает поступление глюкозы в кардиомиоциты и создает предпосылки для перехода к преимущественному окислению жирных кислот как основного источника энергии, что является отличительной чертой диабетического сердца [8]. Изменения энергетического метаболизма миокарда являются центральными для сердечной дисфункции при СД и приводят к снижению сократительной способности в ответ на электрические раздражители [9].

Инсулинорезистентность предшествует развитию предиабета и СД и прогрессирует со временем, тогда как гипергликемия возникает при предиабете и постепенно нарастает с развитием СД. Инсулинорезистентность, гиперинсулинемия и гипергликемия способствуют запуску и развитию множества патологических процессов, включая увеличение концентрации свободных жирных кислот (СЖК), увеличение образования конечных продуктов гликирования (AGE), активацию протеинкиназы C (PKC), окислительный стресс, дисфункцию митохондрий и эпигенетические модификации. Все вместе эти факторы способствуют эндотелиальной дисфункции и воспалению, приводящему к активации гладкомышечных клеток сосудистой стенки (ГМСС) и моноцитов и повреждению эндотелия. Для СД характерно повышение концентрации модифицированных (окисленных) липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и их накопление в субэндотелиальном слое уязвимых участков сосудистой стенки. Лейкоциты, циркулирующие в кровотоке, прикрепляются к эндотелию сосуда и затем мигрируют в структуры ГМСС. Эти моноциты захватывают липопротеины и превращаются в пенистые клетки/макрофаги, продуцирующие протеиназы и воспалительные медиаторы, включая фактор некроза опухоли-α (TNF-α) и интерлейкины. Образование воспалительного комплекса и стресс эндоплазматического ретикулума (ЭПР) приводят к пролиферации макрофагов и активации воспалительного процесса, что в свою очередь, вызывает фенотипическую перестройку ГМСС (пролиферация, миграция и дедифференцировка). В ответ на повреждение сосудов ГМСС выделяет коллаген с образованием фиброзной капсулы, которая способствует стабильности атеросклеротической бляшки. Атерома постепенно увеличивается в объеме, что приводит к стенозированию артерии. По мере прогрессирования атеросклероза фиброзная капсула атеросклеротической бляшки истончается, что делает ее уязвимой. Параллельно с этим нарушается эффероцитоз (фагоцитарный клиренс) макрофагов, насыщенных липидами, что приводит к образованию некротического ядра, ускоряющего сосудистое воспаление, некроз, тромбоз. Согласно последним исследованиям по визуализации миокарда (МРТ с контрастным усилением), у пациентов с СД 2 типа без артериальной гипертензии имеет место специфическое концентрическое ремоделирование левого желудочка, что, в свою очередь, ведет к нарушению энергетического обмена в миокарде и снижению систолической функции [10, 11]. Гипертрофия диабетического сердца является следствием накопления триглицеридов в структурах кардиомиоцитов и/или увеличения внеклеточного объема соединительной ткани как ключевого индикатора фиброза [12, 16]. Кроме того, считается, что сама по себе гиперинсулинемия напрямую способствует гипертрофии миокарда [17], что связано, прежде всего, с изменениями процессов транскрипции. Различные эпигенетические и генетические изменения, возникающие в результате гиперинсулинемии, акти...

Список литературы

  1. Демографический ежегодник России 2015: Стат. сб./ Росстат. Mосква, 2015. 263 c.
  2. Roger V.L., Go A.S., Lloyd-Jones D.M., Benjamin E.J., Berry J.D., Borden W.B., Bravata D.M., Dai S., Ford E.S., Fox C.S. Fullerton H.J., Gillespie C., Hailpern S.M., Heit J.A., Howard V.J., Kissela B.M., Kittner S.J., Lackland D.T., Lichtman J.H., Lisabeth L.D., Makuc D.M., Marcus G.M., Marelli A., Matchar D.B., Moy C.S., Mozaffarian D., Mussolino M.E., Nichol G., Paynter N.P., Soliman E.Z., Sorlie P.D., Sotoodehnia N., Turan T.N., Virani S.S., Wong N.D., Woo D., Turner M.B. Executive summary: heart disease and stroke statistics – 2012 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2012;125:188–97.
  3. Бойцов С.А., Самородская И.В. Смертность и потерянные годы жизни в результате преждевременной смертности от болезней системы кровообращения. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2014;13(2):5–11.
  4. Nicholls S.J., Tuzcu E.M., Kalidindi S., Wolski K., Moon K.W., Sipahi I., Schoenhagen P., Nissen S.E. Effect of diabetes on progression of coronary atherosclerosis and arterial remodeling: a pooled analysis of 5 intravascular ultrasound trials. J. Am. Coll. Cardiol. 2008;52:255–62.
  5. Cecilia C. Low Wang, Connie N. Hess, W.R. Hiatt, A.B. Goldfine. Atherosclerotic Cardiovascular disease and heart failure in type 2 diabetes – mechanisms, management, and clinical considerations. Circulation. 2016;133(24):2459–502.
  6. Glass C.K., Olefsky J.M. Inflammation and lipid signaling in the etiology of insulin resistance. Cell Metab. 2012;15:635–64.
  7. Rijzewijk L.J., Jonker J.T., van der Meer R.W., Lubberink M., de Jong H.W., Romijn J.A., Bax J.J., de Roos A., Heine R.J., Twisk J.W., Windhorst A.D., Lammertsma A.A., Smit J.W., Diamant M., Lamb H.J. Effects of hepatic triglyceride content on myocardial metabolism in type 2 diabetes. J. Am. Coll. Cardiol. 2010;56:225–33.
  8. Lopez B., Gonzalez A., Ravassa S., Beaumont J., Moreno M.U., San José G., Querejeta R., Díez J. Circulation biomarkers of myocardial fibrosis. J. Am. Coll. Cardiol. 2015;65(22):2449–56.
  9. Falcao-Pires I., Leite-Moreira A.F. Diabetic cardiomyopathy: understanding the molecular and cellular basis to progress in diagnosis and treatment. Heart Fail. Rev. 2012;17:325–44.
  10. Levelt E., Mahmod M., Piechnik S.K., Ariga R., Francis J.M., Rodgers C.T., Clarke W.T., Sabharwal N., Schneider J.E., Karamitsos T.D., Clarke K., Rider O.J., Neubauer S. Relationship between left ventricular structural and metabolic remodeling in type 2 diabetes. Diabetes. 2016;65:44–52.
  11. Levelt E., Pavlides M., Banerjee R., Mahmod M., Kelly C., Sellwood J., Ariga R., Thomas S., Francis J., Rodgers C., Clarke W., Sabharwal N., Antoniades C., Schneider J., Robson M., Clarke K., Karamitsos T., Rider O., Neubauer S. Ectopic and visceral fat deposition in lean and obese patients with type 2 diabetes. J. Am. Coll. Cardiol. 2016;68:53–63.
  12. Falcão-Pires I., Hamdani N., Borbély A., Gavina C., Schalkwijk C.G., van der Velden J., van Heerebeek L., Stienen G.J., Niessen H.W., Leite-Moreira A.F., Paulus W.J. Diabetes mellitus worsens diastolic left ventricular dysfunction in aortic stenosis through altered myocardial structure and cardiomyocyte stiffness. Circulation. 2011;124:1151–9.
  13. Zhou X., Ma L., Habibi J., Whaley-Connell A., Hayden M.R., Tilmon R.D., Brown A.N., Kim J.A., Demarco V.G., Sowers J.R. Nebivolol improves diastolic dysfunction and myocardial remodeling through reductions in oxidative stress in the Zucker obese rat. Hypertension. 2010;55:880–8.
  14. Hayden M.R., Habibi J., Joginpally T., Karuparthi P.R., Sowers J.R. Ultrastructure study of transgenic Ren2 rat aorta. Part 1: rndothelium and intima. Cardiorenal. Med. 2012;2:66–82.
  15. Campbell D.J., Somaratne J.B., Jenkins A.J., Prior D.L., Yii M., Kenny J.F., Newcomb A.E., Schalkwijk C.G., Black M.J., Kelly D.J. Impact of type 2 diabetes and the metabolic syndrome on myocardial structure and microvasculature of men with coronary artery disease. Cardiovasc. Diabetol. 2011;10:80.
  16. Wong T.C., Piehler K.M., Kang I.A., Kadakkal A., Kellman P., Schwartzman D.S., Mulukutla S.R., Simon M.A., Shroff S.G., Kuller L.H., Schelbert E.B. Myocardial extracellular volume fraction quantified by cardiovascular magnetic resonance is increased in diabetes and associated with mortality and incident heart failure admission. Eur. Heart J. 2014;35:657–64.
  17. Shimizu I., Minamino T., Toko H., et al. Excessive cardiac insulin signaling exacerbates systolic dysfunction induced by pressure overload in rodents. J. Clin. Invest. 2010;120:1506–14.
  18. Levelt E., Rodgers C.T., Clarke W.T., et al. Cardiac energetics, oxygenation, and perfusion during increased workload in patients with type 2 diabetes mellitus. Eur. Heart J. 2016;37:3461–9.
  19. Pappachan J.M., Sebastian J., Bino B.C., Jayaprakash K., Vijayakumar K., Sujathan P., Adinegara L.A. Cardiac autonomic neuropathy in diabetes mellitus: prevalence, risk factors and utility of corrected QT interval in the ECG for its diagnosis. Postgrad. Med. J. 2008;84:205–10.
  20. Di Carli M.F., Bianco-Batlles D., Landa M.E., Kazmers A., Groehn H., Muzik O., Grunberger G. Effects of autonomic neuropathy on coronary blood flow in patients with diabetes mellitus. Circulation. 1999;100:813–9.
  21. Taskiran M., Fritz-Hansen T., Rasmussen V., Larsson H.B., Hilsted J. Decreased myocardial perfusion reserve in diabetic autonomic neuropathy. Diabetes. 2002;51:3306–10.
  22. Iyngkaran P., Anavekar N., Majoni W., Thomas M.C. The role and management of sympathetic overactivity in cardiovascular and renal complications of diabetes. Diabetes Metab. 2013;39:290–8.
  23. Falcao-Pires I., Leite-Moreira A.F. Diabetic cardiomyopathy: understanding the molecular and cellular basis to progress in diagnosis and treatment. Heart Fail. Rev. 2012;17:325–44.
  24. Olshansky B., Sabbah H.N., Hauptman P.J., Colucci W.S. Parasympathetic nervous system and heart failure: pathophysiology and potential implications for therapy. Circulation. 2008;118:863–71.
  25. UKPDS Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352:854–65.
  26. UKPDS Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352:837–53.
  27. Hiatt W.R., Kaul S., Smith R.J. The cardiovascular safety of diabetes drugs–insights from the rosiglitazone experience. N. Engl. J. Med. 2013;369:1285–7.
  28. Lincoff A.M., Wolski K., Nicholls S.J., Nissen S.E. Pioglitazone and risk of cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis of randomized trials. JAMA. 2007;298:1180–8.
  29. Cherney D.Z., Perkins B.A., Soleymanlou N., Maione M., Lai V., Lee A., Fagan N.M., Woerle H.J., Johansen O.E., Broedl U.C., von Eynatten M. Renal hemodynamic effect of sodium-glucose cotransporter 2 inhibition in patients with type 1 diabetes mellitus. Circulation. 2014;129:587–97.
  30. Mudaliar S., Polidori D., Zambrowicz B., Henry R.R. Sodium-glucose cotransporter inhibitors: effects on renal and intestinal glucose transport: from bench to bedside. Diabetes Care. 2015;38:2344–53.
  31. Abdul-Ghani M.A., Norton L., De Fronzo R.A. Renal sodium-glucose cotransporter inhibition in the management of type 2 diabetes mellitus. Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2015;309:889–900.
  32. Zinman B., Wanner C., Lachin J.M., et al; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 2015;373:2117–28.
  33. Inzucchi S.E., Zinman B., Wanner C., Ferrari R., Fitchett D., Hantel S., Espadero R.M., Woerle H.J., Broedl U.C., Johansen O.E. SGLT-2 inhibitors and cardiovascular risk: proposed pathways and review of ongoing outcome trials. Diab. Vasc. Dis. Res. 2015;12:90–100.
  34. Riege T., Masuda T., Gerasimova M. et al. Increase in SGLT1-mediated transport explains renal glucose reabsorption during genetic and pharmacological SGLT2 inhibition in euglycemia. Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2014;306:188–93.
  35. Cherney D.Z., Perkins B.A., Soleymanlou N., Maione M., Lai V., Lee A., Fagan N.M., Woerle H.J., Johansen O.E., Broedl U.C., von Eynatten M. Renal hemodynamic effect of sodium-glucose cotransporter 2 inhibition in patients with type 1 diabetes mellitus. Circulation. 2014;129:587–97.
  36. Marathe P.H., Dove A.E., Close K.L. Diabetes News. J. Diabetes. 2017 Jun 28. doi: 10.1111/1753-0407.12579

Об авторах / Для корреспонденции

Татьяна Юльевна Демидова, д.м.н., профессор, зав. кафедрой эндокринологии лечебного факультета ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова». Адрес: 109263, г. Москва, ул. Шкулева, д. 4, корп. 1. Тел.: (499) 178-82-38. E-mail: t.y.demidova@gmail.com

Ярослава Викторовна Пуговкина, аспирант кафедры эндокринологии, эндокринологии и диабетологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования».
Адрес: 125993, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1. Тел.: (499) 252-21-04. E-mail: viktorovna_y87@mail.ru

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь