Терапия №5 (15) / 2017
Сахарный диабет 2 типа и сердечно-сосудистые заболевания. Терапия, меняющая прогноз
1) ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова», кафедра эндокринологии лечебного факультета, г. Москва;
2) ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования», кафедра эндокринологии и диабетологии, г. Москва
В статье обсуждается роль сахарного диабета 2 типа как важнейшего фактора риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Авторы подробно анализируют патогенетические механизмы повреждения коронарных артерий, развития диабетической кардиомиопатии и автономной нейропатии миокарда, а также развития и прогрессирование атеросклероза при сахарном диабете. Рассматриваются терапевтические стратегии управления СД 2 типа, направленные на предотвращение развития сердечно-сосудистых осложнений и улучшение их прогноза. Обсуждается влияние сахароснижающей терапии на течение и прогноз сердечно-сосудистых заболеваний. Отмечается, что у пациентов с СД 2 типа и ишемической болезнью сердца без признаков сердечной недостаточности приоритетным сахароснижающим препаратами являются ингибиторы НГЛТ-2. Представлен подробный обзор опубликованных за последние годы исследований, посвященных изучению влияния препаратов этой группы (дапаглифлозина, канаглифлозина и эмпаглифлозина) на сердечно-сосудистые исходы у пациентов с СД 2 типа. Обсуждаются как их преимущества перед другими классами сахароснижающих препаратов, так и потенциальные побочные эффекты терапии.
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) занимают лидирующие позиции среди причин смертности среди городского и сельского населения в нашей стране и во всем мире уже более 40 лет [1, 2]. По данным ВОЗ, в последние годы отмечается некоторое снижение смертности от ССЗ. В 2014 г. ССЗ были причиной 33% всех смертей, в России же на долю умерших от болезней системы кровообращения пришлось 60% [3]. ССЗ становятся причиной смерти пациентов с сахарным диабетом (СД) в 65% случаев. Не случайно Американская кардиологическая ассоциация ставит знак равенства между этими заболеваниями.
Негативное влияние СД на сердце реализуется преимущественно через 3 основных патогенетических механизма:
- повреждение коронарных артерий;
- развитие диабетической кардиомиопатии;
- развитие автономной нейропатии миокарда.
Для пациентов с СД 2 типа характерно раннее развитие и быстрое прогрессирование атеросклероза, симметричность и мультисегментарность поражения артерий среднего и малого калибра, больший объем самих атером и меньший диаметр просвета коронарной артерии, по сравнению с лицами без СД [4]. На рисунке в обобщенном виде представлены процессы атерогенеза, прогрессирования атеросклероза и атеротромбоза при сахарном диабете. Гипергликемия и увеличение концентрации свободных жирных кислот в крови приводят к накоплению липидов вне жирового депо, в том числе в сердечной мышце [6]. Кардиомиоциты не способны хранить большие запасы липидов, содержащих ацилглицеролы и церамиды, в результате чего реализуется механизм липотоксичности: недоокисленные липидные фрагменты приводят к активации воспалительных сигнальных путей, включая протеинкиназу С и ядерный фактор К, которые препятствуют передаче сигналов инсулина [7]. Развивающаяся инсулинорезистентность ограничивает поступление глюкозы в кардиомиоциты и создает предпосылки для перехода к преимущественному окислению жирных кислот как основного источника энергии, что является отличительной чертой диабетического сердца [8]. Изменения энергетического метаболизма миокарда являются центральными для сердечной дисфункции при СД и приводят к снижению сократительной способности в ответ на электрические раздражители [9].
Инсулинорезистентность предшествует развитию предиабета и СД и прогрессирует со временем, тогда как гипергликемия возникает при предиабете и постепенно нарастает с развитием СД. Инсулинорезистентность, гиперинсулинемия и гипергликемия способствуют запуску и развитию множества патологических процессов, включая увеличение концентрации свободных жирных кислот (СЖК), увеличение образования конечных продуктов гликирования (AGE), активацию протеинкиназы C (PKC), окислительный стресс, дисфункцию митохондрий и эпигенетические модификации. Все вместе эти факторы способствуют эндотелиальной дисфункции и воспалению, приводящему к активации гладкомышечных клеток сосудистой стенки (ГМСС) и моноцитов и повреждению эндотелия. Для СД характерно повышение концентрации модифицированных (окисленных) липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и их накопление в субэндотелиальном слое уязвимых участков сосудистой стенки. Лейкоциты, циркулирующие в кровотоке, прикрепляются к эндотелию сосуда и затем мигрируют в структуры ГМСС. Эти моноциты захватывают липопротеины и превращаются в пенистые клетки/макрофаги, продуцирующие протеиназы и воспалительные медиаторы, включая фактор некроза опухоли-α (TNF-α) и интерлейкины. Образование воспалительного комплекса и стресс эндоплазматического ретикулума (ЭПР) приводят к пролиферации макрофагов и активации воспалительного процесса, что в свою очередь, вызывает фенотипическую перестройку ГМСС (пролиферация, миграция и дедифференцировка). В ответ на повреждение сосудов ГМСС выделяет коллаген с образованием фиброзной капсулы, которая способствует стабильности атеросклеротической бляшки. Атерома постепенно увеличивается в объеме, что приводит к стенозированию артерии. По мере прогрессирования атеросклероза фиброзная капсула атеросклеротической бляшки истончается, что делает ее уязвимой. Параллельно с этим нарушается эффероцитоз (фагоцитарный клиренс) макрофагов, насыщенных липидами, что приводит к образованию некротического ядра, ускоряющего сосудистое воспаление, некроз, тромбоз. Согласно последним исследованиям по визуализации миокарда (МРТ с контрастным усилением), у пациентов с СД 2 типа без артериальной гипертензии имеет место специфическое концентрическое ремоделирование левого желудочка, что, в свою очередь, ведет к нарушению энергетического обмена в миокарде и снижению систолической функции [10, 11]. Гипертрофия диабетического сердца является следствием накопления триглицеридов в структурах кардиомиоцитов и/или увеличения внеклеточного объема соединительной ткани как ключевого индикатора фиброза [12, 16]. Кроме того, считается, что сама по себе гиперинсулинемия напрямую способствует гипертрофии миокарда [17], что связано, прежде всего, с изменениями процессов транскрипции. Различные эпигенетические и генетические изменения, возникающие в результате гиперинсулинемии, акти...
