Семейная гиперхолестеринемия и раннее развитие атеросклероза коронарных артерий у пациентки 34 лет

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/cardio.2015.3.115-120

27.03.2015
952

Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс Минздрава России, 121552 Москва, ул. 3-я Черепковская, 15а; Государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский университет дружбы народов» (РУДН), 117198 Москва, ул. Миклухо-Маклая, 6

Семейная гиперхолестеринемия (СГХС) по Между­народной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) кодируется как Е78.0. СГХС наследуется по аутосомно-доминантному типу, характеризуется высоким содержанием в плазме крови общего холестерина (ХС) и ХС липопротеинов низкой плотности (ЛНП) и развитием в молодом возрасте признаков и симптомов коронарного и системного атеросклероза. Это заболевание также характеризуется внесосудистым отложением ХС в экстраваскулярных тканях (в виде кожных и сухожильных ксантом, периорбитальных ксантелазм, липоидной дуги роговицы). СГХС может быть следствием мутаций ряда генов: рецептора ЛНП (LDLR), аполипопротеина (апо) В-100 (APOB), PCSK9 (кодирующего конвертазу 9-го типа). Мутации этих генов наследуются по доминантному типу и клинически проявляются как в гомо-, так и гетерозиготной формах.

Одним из ранних симптомов СГХС являются ксантомы (поражения кожи и сухожилий), которые служат поводом для обследования таких пациентов и выявления у них возможных атеросклеротических поражений. Кожные ксантомы при типе гиперлипопротеинемии (ГЛП) IIa, как правило, представляют собой внутрикожные поверхностные плоские оранжевые или желтые образования, несколько выдающиеся над кожной поверхностью, и являются чисто холестериновыми образованиями. Обратное развитие этих ксантом затруднено, они чаще удаляются косметически. Специфическим диагностическим признаком СГХС считаются ксантомы сухожилий, среди которых ксантомы ахилловых сухожилий и сухожилий разгибателей пальцев кистей (в области пястно-фаланговых суставов) — наиболее частые и типичные проявления. В редких нетипичных случаях могут быть сложные образования, сходные по виду с липомами (на локтях).

Общая характеристика генетических нарушений при гиперхолестеринемии (ГХС) IIa типа. ГХС IIa типа характеризуется высоким уровнем общего ХС и ХС ЛНП при нормальном уровне триглицеридов (ТГ). Основная роль в формировании атерогенных липопротеинов принадлежит семейству апо В. Этот апопротеин участвует в метаболизме липопротеинов и является структурным компонентом нескольких липопротеинов: хиломикронов (ХМ), липопротеинов очень низкой плотности (ЛОНП), липопротеинов промежуточной плотности (ЛПП), ЛНП и липопротеина (а). Апо В необходим для сборки и секреции ХМ, поступающих из кишечника, и ЛОНП, поступающих в кровоток из печени, а также поддержания структурной целостности частиц ЛОНП и ЛНП. Этот белок также важен как лиганд рецептора ЛНП, способ­с­­­т­вующего поглощению ХС клеткой. Рецепторы к ЛПП и ЛНП объединяют в группу белков под общим названием LRP. В эту группу относят следующие рецепторы: LRP1, известный как α-2-макроглобулиновый рецептор (A2MR); рецептор аполипопротеина Е (APOER) или 91-й кластер дифференциации (CD91), обнаруженный в плазматических мембранах клеток, обеспечивающий рецепторопосредуемый эндоцитоз. У человека белок LRP1 кодируется геном LRP1, который локализован на хромосоме 12q13.3. Рецептор LRP1B относят к семейству рецепторов ЛНП, которые выполняют разнообразные функции в жизнедеятельности и развитии клеток, взаимодействуют с большим количеством лигандов. LRP2 (мегалин) у человека кодируется геном LRP2, является мультилигандным рецептором, обнаруживается в плазматической мембране многих эпителиальных клеток. LRP2 является членом семейства рецепторов со структурным сходством рецептора ЛНП (LDLR). LRP2 активен в эпителиальных клетках щитовидной железы (тиреоцитах), где функционирует в качестве рецепторов тиреоглобулина. Рецептор LRP8 у человека кодируется геном LRP8, известен также как рецептор апо-Е2 (апo ER2), является членом семейства рецепторов ЛНП. Апо E является липофильным плазменным белком и составной частью липопротеинов, таких как ремнанты ХМ, ЛОНП, ЛПП и липопротеинов высокой плотности (ЛВП). Рецептор Апо Е участвует в распознавании клетками и интернализации указанных липопротеинов.

Рецептор ЛНП. В 1985 г. M. Brown и J. Goldstein получили Нобелевскую премию за открытие рецептора ЛНП, играющего основную роль в регуляции уровня ХС ЛНП плазмы. Рецептор ЛНП содержит около 840 аминокислот и участвует в эндоцитозе частиц ЛНП. Рецептор ЛНП располагается на поверхности мембран и распознает апо В-100, расположенный во внешнем слое липопротеинов. Данный рецептор также распознает белок aпo E, содержащийся в ХМ и ремнантах ЛОНП (ЛПП). Рецептор ЛНП кодируется одноименным геном. Цитогенетическая локализация 3 19p13.2, геномные координаты — 19:11,200,037 — 11,244,505 (NCBI), OMIM — 606945.

Структура гена LDLR и рецептора ЛНП. Ген, кодирующий рецептор ЛНП, состоит из 18 экзонов. Экзон 1 содержит сигнальную последовательность, которая локализует рецептор в эндоплазматической сети для последующего транспорта на поверхность клетки. Экзоны 2—6 кодируют лигандсвязывающий участок. Экзоны 7—14 кодируют домен, гомологичный эпидермальному фактору роста. Экзон 15 кодирует участок белка, богатый олигосахаридами. Экзон 16 (и в некоторых случаях — 17) кодирует трансмембранный домен; экзон 18 (и частично экзон 17) кодируют цитоплазматический домен. Рецептор ЛНП относят к химерным белкам, поскольку он состоит из функционально самостоятельных участков (доменов), действующих независимо друг от друга.

Фермент 3-гидрокси-β-метилглутарил-коэнзим А-редуктаза (ГМГ-КоА-редуктаза) способствует синтезу ХС. ГМГ-КоА-редуктаза представляет собой гликопротеин, который находится в эндоплазматической сети всех клеток, в том числе клеток печени, тонкой кишки, надпочечников и гонад. Фармакологические вещества, которые конкурентно ингибируют ГМГ-КоА-редуктазу, блокируют эндогенный синтез ХС и стимулируют активность рецепторов ЛНП, в результате чего уровень ХС ЛНП в плазме снижается. ГМГ-КоА-редуктаза имеет следующие координаты: OMIM — 142910, символика гена — HMGCR, цитогенетическая локализация — 5q13.3. ГМК-КоА-редуктаза катализирует раннюю скорость —лимитирующую...

Список литературы

  1. Thompson GR. A handbook of hyperlipidemia, London: Current Sci 1989;236 p.
  2. Fredrickson D.S., Lees R.S. System for fenotyping of hyperlipoproteinemia. Circulation 1965;31:321—327.
  3. Berg K. Genetic risk factors for atherosclerosis disease. In: Human genetics, ed. F. Vogel, K. Sperling. Berlin: Springer Verlag 1987:326—335.
  4. Koshechkin V.A., Malyshev P.P., Rozhkova T.A. Practical lipidology with medical genetics approaches. Teaching guide. Moscow PFUR. 2012;105. Russian. (Кошечкин В.А., Малышев П.П., Рожкова Т.А. Практическая липидология с методами медицинской генетики. Учебное пособие. М: РУДН 2012;105).
  5. Brewer H.B., Santamarina-Fojo S.M., Hoeg J.M. Genetic dyslipoproteinemias. Ch. 5. Atherosclerosis and Coronary Artery Disease. Ed. by F.R. Ross. 1996:69—84.
  6. OMIM, Online Mendelian Inheritance of Man, a database of human genes and genetic disorders developed. URL: www.ncbi.nlm.nih.gov/omim.
  7. Klimov N.A., Nikulcheva N.G. Lipids, Lipoproteins and Atherosclerosis. SPb.: «Piter» 1995;89—199. Russian. (Климов Н.А., Никульчева Н.Г. Липиды, липопротеиды и атеросклероз. Ст-Петербург: Питер 1995:89—199).
  8. Meshkov A.N., Ershova A.I., Shcherbakova N.V., Rozhkova T.A., Kalinina M.V., Kukharchuk V.V., Boytsov S.A. Phenotypical features of heterozygous familial hyperch olesterolemia in individuals with LDLR or APOB gene mutations. Cardiovascular Therapy and Prevention 2011;10(8):63—65. Russian. (Мешков В.Н., Ершова А.И., Щербакова Н.В., Рожкова Т.А., Калинина М.В., Кухарчук В.В., Бойцов С.А. Фенотипические особенности течения гетерозиготной формы семейной гиперхолестеринемии у носителей мутации генов LDLR и APOB. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2011;10(8):63—65.)
  9. Meshkov A.N., Kalininа M.V., Ershov A.I., Kosenkov E, Shcherbakova N.V., Rozhkova T.A., Masenko V.P., Kuharchuk V.V., Boitsov S.A. The level of PCSK9 in patients with familial hypercholesterolemia. The Journal of Atherosclerosis and Dyslipidemias 2012;1:12—15. Russian. (Мешков А.Н., Калинина М.В., Ершова А.И., Косенков Е.И., Щербакова Н.В., Рожкова Т.А., Масенко В.П., Кухарчук В.В., Бойцов С.А. Уровень PCSK9 в семьях пациентов с семейной гиперхолестеринемией. Атеросклероз и дислипидемии 2012;1:12—15).
  10. Rozhkova T.A., Titov V.N., Amelyushkina V.A., Smirnov G.P., Malyshev P.P. Differential diagnosis of high hypercholesterolemia (clinical case). The Journal of Atherosclerosis and Dyslipidemias 2012;2:36—38. Russian. (Рожкова Т.А., Титов В.Н., Амелюшкина В.А., Смирнов Г.П., Малышев П.П. Дифференциальная диагностика высокой гиперхолестеринемии. Атеросклероз и дислипидемии 2012;2:36—38).
  11. Kuharchuk V.V. Dislipidemiya and cardiovascular diseases. Consilium medicum 2009;11(5):61—64. Russian. (Кухарчук В.В. Дислипидемии и сердечно-сосудистые заболевания. Consilium medicum 2009;11(5):61—64).
  12. Grundy S.M. Dietary therapy for different forms of hyperlipoproteinemia. Circulation 1987;76(3):523—528.
  13. Titov V.N., Аlidzhanova H., Malyshev P.P. Family hypercholesterolemia. Etiology, pathogenesis, diagnostics and treatment. Moscow: Binom 2011;289—292. Russian (Титов В.Н., Алиджанова Х., Малышев П.П. Семейная гиперхолестеринемия. Этиология, патогенез, диагностика и лечение. Москва: Бином 2011;624).
  14. Korneva V.A., Kuznetsova T.Iu., Komarova T.Iu., Golovina A.S., Mandel'shtam M.Iu., Konstantinov V.O., Vasil'ev V.B. A case of familial hypercholesterolemia caused by a novel mutation p. FsS65:D129X of human low density lipoprotein receptor gene Kardiologiia. 2013;5:50—54. Russian. (Корнева В.А., Кузнецова Т.Ю., Комарова Т.Ю., Головина А.С., Мандельштам М.Ю., Константинов В.О., Васильев В.Б. Случай семейной гиперхолестеринемии, вызванной новой мутацией p. FsS65:D129X в гене рецептора липопротеинов низкой плотности человека. Кардиология 2013;5:50—54).
  15. Goldberg A.C., Hopkins P.N., Toth P.P., Ballantyne C.M., Rader D.J., Robinson J.G., Daniels S.R., Gidding S.S., de Ferranti S.D., Ito M.K., McGowan M.P., Moriarty P.M., Cromwell W.C., Ross J.L., Ziajka P.E. Familial Hypercholesterolemia: Screening, Diagnosis and Management of Pediatric and Adult Patients. Clinical Guidance from the National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia Journal of Clinical Lipidology 2011;5(3S):S1—S8.
  16. Dyslipidemia — Diagnostics and Correction in Atherosclerosis Prevention and Treatment (updated 2012(V)). Russian Journal of Cardiology 2012;4(96):S1:2-32. Russian (Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации (V пересмотр). Российский кардиологический журнал 2012;4(96, Приложение 1):32.

Об авторах / Для корреспонденции

Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс Минздрава России
Отдел проблем атеросклероза
Рожкова Т.А. - к.м.н., н.с. лаборатории клинической липидологии отдела.
Малышев П.П. - д.м.н., ст.н.с. отдела.
Зубарева М.Ю. - к.м.н., мл.н.с. лаборатории клинической липидологии отдела.
Кухарчук В.В. - д.м.н., проф., член-корр. РАМН, руков. отдела проблем атеросклероза.
«Российский университет дружбы народов» (РУДН)
Кошечкин В.А. - д.м.н., проф., зав. кафедрой туберкулеза.
E-mail: rozhkova.ta@mail.ru

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь