Кардиология №3 / 2015

Семейная гиперхолестеринемия и раннее развитие атеросклероза коронарных артерий у пациентки 34 лет

27 марта 2015

Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс Минздрава России, 121552 Москва, ул. 3-я Черепковская, 15а; Государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский университет дружбы народов» (РУДН), 117198 Москва, ул. Миклухо-Маклая, 6

Семейная гиперхолестеринемия (СГХС) по Между­народной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) кодируется как Е78.0. СГХС наследуется по аутосомно-доминантному типу, характеризуется высоким содержанием в плазме крови общего холестерина (ХС) и ХС липопротеинов низкой плотности (ЛНП) и развитием в молодом возрасте признаков и симптомов коронарного и системного атеросклероза. Это заболевание также характеризуется внесосудистым отложением ХС в экстраваскулярных тканях (в виде кожных и сухожильных ксантом, периорбитальных ксантелазм, липоидной дуги роговицы). СГХС может быть следствием мутаций ряда генов: рецептора ЛНП (LDLR), аполипопротеина (апо) В-100 (APOB), PCSK9 (кодирующего конвертазу 9-го типа). Мутации этих генов наследуются по доминантному типу и клинически проявляются как в гомо-, так и гетерозиготной формах.

Одним из ранних симптомов СГХС являются ксантомы (поражения кожи и сухожилий), которые служат поводом для обследования таких пациентов и выявления у них возможных атеросклеротических поражений. Кожные ксантомы при типе гиперлипопротеинемии (ГЛП) IIa, как правило, представляют собой внутрикожные поверхностные плоские оранжевые или желтые образования, несколько выдающиеся над кожной поверхностью, и являются чисто холестериновыми образованиями. Обратное развитие этих ксантом затруднено, они чаще удаляются косметически. Специфическим диагностическим признаком СГХС считаются ксантомы сухожилий, среди которых ксантомы ахилловых сухожилий и сухожилий разгибателей пальцев кистей (в области пястно-фаланговых суставов) — наиболее частые и типичные проявления. В редких нетипичных случаях могут быть сложные образования, сходные по виду с липомами (на локтях).

Общая характеристика генетических нарушений при гиперхолестеринемии (ГХС) IIa типа. ГХС IIa типа характеризуется высоким уровнем общего ХС и ХС ЛНП при нормальном уровне триглицеридов (ТГ). Основная роль в формировании атерогенных липопротеинов принадлежит семейству апо В. Этот апопротеин участвует в метаболизме липопротеинов и является структурным компонентом нескольких липопротеинов: хиломикронов (ХМ), липопротеинов очень низкой плотности (ЛОНП), липопротеинов промежуточной плотности (ЛПП), ЛНП и липопротеина (а). Апо В необходим для сборки и секреции ХМ, поступающих из кишечника, и ЛОНП, поступающих в кровоток из печени, а также поддержания структурной целостности частиц ЛОНП и ЛНП. Этот белок также важен как лиганд рецептора ЛНП, способ­с­­­т­вующего поглощению ХС клеткой. Рецепторы к ЛПП и ЛНП объединяют в группу белков под общим названием LRP. В эту группу относят следующие рецепторы: LRP1, известный как α-2-макроглобулиновый рецептор (A2MR); рецептор аполипопротеина Е (APOER) или 91-й кластер дифференциации (CD91), обнаруженный в плазматических мембранах клеток, обеспечивающий рецепторопосредуемый эндоцитоз. У человека белок LRP1 кодируется геном LRP1, который локализован на хромосоме 12q13.3. Рецептор LRP1B относят к семейству рецепторов ЛНП, которые выполняют разнообразные функции в жизнедеятельности и развитии клеток, взаимодействуют с большим количеством лигандов. LRP2 (мегалин) у человека кодируется геном LRP2, является мультилигандным рецептором, обнаруживается в плазматической мембране многих эпителиальных клеток. LRP2 является членом семейства рецепторов со структурным сходством рецептора ЛНП (LDLR). LRP2 активен в эпителиальных клетках щитовидной железы (тиреоцитах), где функционирует в качестве рецепторов тиреоглобулина. Рецептор LRP8 у человека кодируется геном LRP8, известен также как рецептор апо-Е2 (апo ER2), является членом семейства рецепторов ЛНП. Апо E является липофильным плазменным белком и составной частью липопротеинов, таких как ремнанты ХМ, ЛОНП, ЛПП и липопротеинов высокой плотности (ЛВП). Рецептор Апо Е участвует в распознавании клетками и интернализации указанных липопротеинов.

Рецептор ЛНП. В 1985 г. M. Brown и J. Goldstein получили Нобелевскую премию за открытие рецептора ЛНП, играющего основную роль в регуляции уровня ХС ЛНП плазмы. Рецептор ЛНП содержит около 840 аминокислот и участвует в эндоцитозе частиц ЛНП. Рецептор ЛНП располагается на поверхности мембран и распознает апо В-100, расположенный во внешнем слое липопротеинов. Данный рецептор также распознает белок aпo E, содержащийся в ХМ и ремнантах ЛОНП (ЛПП). Рецептор ЛНП кодируется одноименным геном. Цитогенетическая локализация 3 19p13.2, геномные координаты — 19:11,200,037 — 11,244,505 (NCBI), OMIM — 606945.

Структура гена LDLR и рецептора ЛНП. Ген, кодирующий рецептор ЛНП, состоит из 18 экзонов. Экзон 1 содержит сигнальную последовательность, которая локализует рецептор в эндоплазматической сети для последующего транспорта на поверхность клетки. Экзоны 2—6 кодируют лигандсвязывающий участок. Экзоны 7—14 кодируют домен, гомологичный эпидермальному фактору роста. Экзон 15 кодирует участок белка, богатый олигосахаридами. Экзон 16 (и в некоторых случаях — 17) кодирует трансмембранный домен; экзон 18 (и частично экзон 17) кодируют цитоплазм...

Рожкова Т.А., Малышев П.П., Зубарева М.Ю., Кошечкин В.А., Кухарчук В.В.
Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.