Сердечно-сосудистые заболевания при подагре и уратснижающая терапия

Аннотация. Повышенный уровень мочевой кислоты в сыворотке крови предшествует формированию кристаллов моноурата натрия и клиническим проявлениям подагры. Кроме того, по данным эпидемиологических исследований и метаанализов, гиперурикемия (ГУ) связана с артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца, хронической сердечной недостаточностью. Развитие подагры, помимо поражения опорно-двигательного аппарата, ассоциировано с повышенным риском инфаркта миокарда, нарушений мозгового кровообращения и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Уратснижающая терапия, помимо снижения сывороточного уровня уратов, способствует подавлению системного воспаления, уменьшению окислительного стресса и образования продуктов перекисного окисления, благоприятно влияет на функцию эндотелия и, как предполагается, может приводить к снижению общей и сердечно-сосудистой смертности. В обзоре приведены данные о механизмах, лежащих в основе развития ССЗ при подагре и ГУ, а также потенциальных кардиопротективных эффектах уратснижающей терапии.

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) остаются ведущей причиной смертности в мире [1, 2]. Согласно отчету Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в 2015 г. было зарегистрировано 17,7 млн смертей, связанных с кардиоваскулярными болезнями, что составляет 31% от общей смертности в мире [3]. В развитых странах эти значения еще выше: ежегодно только в Европе на долю ССЗ приходится 42% смертей у мужчин и 51% у женщин [1].

Помимо традиционных факторов риска ССЗ, таких как возраст, ожирение, артериальная гипертензия (АГ), сахарный диабет (СД), курение, нарушения липидного обмена, злоупотребление алкоголем, гиподинамия в генезе ССЗ, одной из ключевых причин развития и прогрессии атеросклероза и, как результат, ишемической болезни сердца (ИБС), инфарктов и инсультов может быть хроническое воспаление, в том числе свойственное некоторым ревматическим заболеваниям [4, 5]. Не является исключением и подагра, представляющая собой наиболее частую форму артрита в мире, при которой риск ССЗ выше популяционного [6, 7], а одной из возможных причин этого считается именно хроническое кристалл-индуцированное воспаление [8]. Отметим в связи с этим, что в последние десятилетия сохраняется тенденция роста заболеваемости и распространенности подагры [9].

ГИПЕРУРИКЕМИЯ КАК ФАКТОР РИСКА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Непременным атрибутом нелеченой подагры и единственной доказанной причиной ее развития является гиперурикемия (ГУ): ее наличие отождествляется с высоко вероятным развитием подаг­ры, эндотелиальной дисфункцией и оксидативным стрессом, а также ассоциацией с ССЗ. При этом важно, насколько реальна перспектива снижения риска развития ССЗ при применении уратснижающих препаратов.

Весомое подтверждение гипотезы о том, что ГУ следует рассматривать как одну из причин развития и преждевременной смерти от ССЗ, было получено еще на рубеже веков в рамках крупнейшего проспективного эпидемиологического исследования NHANES I (National Health and Nutrition Examination Survey), показавшего четкую взаимо­связь между увеличением смертности, ассоциированной с ССЗ, и уровнем мочевой кислоты (МК) сыворотки [10].

На сегодняшний день исследований, целью которых было установить, действительно ли ГУ оказывает негативное влияние сердечно-сосудистую систему и насколько это прогностически значимо, столь много, что это позволяет обобщать полученные данные в виде крупных метаанализов. В наиболее полном из них (958 410 участников из 29 проспективных когортных исследований) скорректированный относительный риск (ОР) развития ишемической болезни сердца (ИБС) для ГУ составил 1,13 (95% доверительный интервал (ДИ): 1,05–1,21), при этом для каждого увеличения уровня МК на 1 мг/дл многомерный ОР смертности от ИБС равнялся 1,13 (95% ДИ: 1,06–1,20) [11].

Аналогичные данные были получены и по результатам более раннего метаанализа Kim S.Y. et al. (26 исследований, 402 997 участников), выявившего независимое увеличение ОР у лиц с ГУ на 9% (ОР 1,09; 95% ДИ: 1,03–1,16), а смертности от ИБС – на 13% (ОР 1,13; 95% ДИ: 1,01–1,30) [12]. Каждое увеличение уровня МК сыворотки на 1 мг/дл давало прирост смертности от ИБС на 12%. Однако интересно, что если у женщин наличие ГУ соответствовало крайне высокому ОР смертности от ИБС (ОР 1,67; 95% ДИ: 1,30–2,04), то для мужчин он был не столь велик (ОР 1,09; 95% ДИ: 0,98–1,19).

Наконец, один из последних метаанализов (11 исследований, 11 108 участников, средняя продолжительность наблюдения 4,6–6,1 лет) показал независимую связь между ГУ и развитием кальцификации коронарных артерий: скорректированное отношение шансов (ОШ) наличия кальцификации составило 1,48 (95% ДИ: 1,23–1,79), при каждом повышении уровня МК сыворотки на 1 мг/дл риск ее прогрессирования увеличивался на 31% (ОШ 1,31; 95% ДИ: 1,15–1,49) [13].

В проспективном 5-летнем исследовании среди 4327 лиц старше 60 лет, страдающих АГ и рандомизированных в группу плацебо или диуретика хлорталидона, было изучено влияние ГУ на исходы ССЗ, включившие инсульт, ИБС и смертность от всех причин [14]. В группе активного лечения по сравнению с плацебо и после корректировки на соответствующие факторы увеличение риска инсульта или любого другого сердечно-сосудистого события не наблюдалось, тогда как скорректированное отношение рисков сердечно-сосудистых событий для наивысшего квартиля сывороточной МК, по сравнению с наиболее низким, составило 1,32 (95% ДИ: 1,03–1,69).

В большинстве работ за уровень МК сыворотки, соответствующий ГУ, были приняты «канонические» показатели: >360 мкмоль/л у женщин и >420 мкмоль/л у мужчин; они приблизительно соотносятся с уровнем МК, при котором начинает резко возрастать риск трансформации ГУ в подагру [15]. Правда, не ясно, соответствуют ли этой дефиниции реальные значения МК, оказывающие отрицательное влияние на риски ССЗ и смертность. Предположив, что пороговый уровень МК, обладающий потенциальными негативными эффектами на ССЗ, может находиться ниже указанных значений, было инициировано исследование URRAH (Uric Acid Right for Heart Hea...

М.С. Елисеев