Синдром Алажилля: современное понимание патогенеза, проблемы диагностики и лечения (обзор литературы)

Синдром Алажилля (СА) – это наследственное заболевание, передающееся по аутосомно-доминантному типу, основным проявлением которого является холестаз. Патология характеризуется преимущественным поражением печени, сердца, а также аномалиями лица, почек, глаз и скелета. Ключевым клиническим признаком СА служит врожденная гипоплазия внутрипеченочных желчных протоков, которая встречается у 100% пациентов. Заболевание отличается многообразием ранних симптомов, нередко тяжелым течением и серьезным прогнозом, поэтому важно, чтобы врачи были хорошо осведомлены о данной патологии. Ранняя диагностика (в первые месяцы жизни) играет решающую роль, поскольку позволяет вовремя начать терапию, стабилизировать состояние пациента и улучшить качество его жизни. Целью данного обзора является обобщение и расширение знаний о синдроме Алажилля. Поиск и анализ публикаций производились в базах данных PUBMED, ScienceDirect, eLIBRARY.RU.

Введение

Синдром Алажилля (СА) представляет собой полисистемное аутосомно-доминантное заболевание с преимущественным вовлечением гепатобилиарной системы, характеризующееся значительным клиническим полиморфизмом от манифестных жизнеугрожающих форм до латентного субклинического течения [1, 2]. Эпидемиологические данные свидетельствуют о распространенности заболевания в популяции на уровне 1:30 000–1:70 000 новорожденных [3, 4].

Синдром был впервые описан D. Alagille и соавт. в 1969 г., когда они выявили признаки внутрипеченочного холестаза у ребенка. В 1973 г. G.H. Watson и V. Miller ввели термин «артерио-печеночная дисплазия», описав случай сочетания внутрипеченочного холестаза со стенозом легочной артерии. В 1975 г. D. Alagille и соавт. расширили характеристику синдрома, включив в него лицевой дисморфизм, аномалии сердца и позвоночника, а также особенности физического, полового и интеллектуального развития, объединив их в единый симптомокомплекс [5, 6].

Патогенез СА

СА является вторым по распространенности среди наследственных холестатических заболеваний. Его развитие связано с патологическими вариантами генов сигнального пути NOTCH, регулирующего формирование внутрипеченочных желчных протоков: в 95% случаев патология обусловлена изменениями в гене JAG1, реже – в NOTCH2 [7, 8].

Первый ген, связанный с развитием СА, – JAG1 (расположен на хромосоме 20p12.2) был обнаружен в 1997 г. В этом гене выявлены различные патогенные варианты, включая делеции, миссенс-, нонсенс-мутации и мутации сайтов сплайсинга, затрагивающие как кодирующие, так и некодирующие области, а также внутри- и внеклеточные домены [4, 9]. Однако не обнаружено четкой связи между типом или локализацией мутации и клиническими проявлениями болезни. Это подтверждается исследованиями семей, в которых у носителей одного и того же патогенного варианта наблюдались разные симптомы [10].

Позже у пациентов с СА, у которых не выявлялись мутации в JAG1, были обнаружены патогенные варианты в гене NOTCH2 (хромосома 1p12). Это согласуется с гипотезой, что нарушения в других компонентах NOTCH-сигнального пути также могут вызывать заболевание [9]. В 60% случаев мутации при СА возникают de novo, но около 40% пациентов наследуют их от родителей по аутосомно-доминантному типу. При этом у родителей болезнь часто протекает в стертой форме или бессимптомно [11].

В зависимости от локализации патогенного варианта выделяют два генетических типа СА [4]:

• СА 1 типа обусловлен патологическими вариантами гена JAG1;
• СА 2 типа связан с патологическими вариантами гена NOTCH2.

По степени тяжести печеночных поражений при СА различают [4] следующие формы:

1. Легкая форма – характеризуется минимальными лабораторными и/или клиническими признаками поражения печени без существенного влияния на качество жизни и риска печеночной недостаточности. В неонатальном периоде могут наблюдаться выраженные холестатические явления, которые, однако, полностью регрессируют к 12 месяцам жизни благодаря компенсаторным возможностям гепатобилиарной системы.

2. Тяжелая (прогрессирующая) форма – проявляется тяжелым поражением печени с развитием цирроза и выраженным снижением качества жизни.

Диагностика СА

Диагноз устанавливается при наличии трех и более ключевых критериев, включающих гипоплазию желчных протоков и/или холестаз, пороки сердца, почек, глаз, скелета, сосудов, а также специфические черты лица. Если в семье есть случаи СА или выявлены характерные генетические мутации, достаточно одного основного критерия [1, 4].

Сложности в диагностике связаны с вариабельностью симптомов, особенно у младенцев до 6 месяцев. Подтверждением диагноза являются результаты молекулярно-генетического исследования. Кроме того, остаются нерешенными проблемы долгосрочного контроля осложнений и ограниченности терапевтических подходов [6].

Для диагностики необходимо комплексное обследование, включающее анализ семейного анамнеза, современные лабораторные и инструментальные исследования, а также генетические тесты. Особую важность представляет раннее выявление патологии, т.к. успех терапии большинства печеночных заболеваний напрямую зависит от своевременности начатого лечения [23]. Квалификация педиатра играет ключевую роль в этом процессе: грамотно проведенная дифференциальная диагностика позволяет минимизировать риск развития острой и печеночной недостаточности, а также определит...

Антонова А.А., Яманова Г.А., Мурзова О.А., Абдурахимова П.М.