Терапия №4 / 2025
Синдром Жильбера: молекулярно- генетические маркеры
Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины – филиал ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук», г. Новосибирск
Аннотация. Синдром Жильбера (СЖ) – самое распространенное генетически обусловленное клиническое проявление снижения активности фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы и повышения уровня непрямого билирубина. Наиболее доступный метод его диагностики – определение количества ТА-повторов (rs3064744) в промоторе гена UGT1A1. Однако у носителей 7ТА-повторов могут не развиваться симптомы гипербилирубинемии, которые могут быть у носителей 6ТА/6ТА и 6ТА/7ТА, что говорит о возможном вкладе других молекулярно-генетических механизмов в развитие СЖ.
Цель – обобщить данные о молекулярно-генетических маркерах СЖ для расширения фундаментальных знаний и возможностей диагностики пациентов с гипербилирубинемией неясного генеза.
Материал и методы. Проанализированы отечественные (с использованием научных электронных библиотек Cyberleninka и eLibrary) и зарубежные (с использованием баз данных PubMed и Medline) источники литературы, посвященные СЖ и его молекулярно-генетическим механизмам, за последние 10 лет и отдельные более ранние источники, содержавшие важные для обзора данные. Изучены статьи, в которых приводятся результаты исследований различных вариантов генов UGT1A1, NUP153, SLCO1B1, HMOX1, BLVRA, ассоциированных с обменом билирубина и развитием СЖ. Преобладающее количество исследований проведено на азиатской популяции, тогда как исследования на европейской популяции немногочисленны и касаются в основном гена UGT1A1.
Заключение. При СЖ патогенный вариант rs3064744 гена UGT1A1 имеет неполную пенетрантность и вариабельную экспрессивность. Описанные в обзоре маркеры повышенного риска доброкачественной неконъюгированной гипербилирубинемии могут помочь в понимании патогенеза СЖ и индивидуальных особенностей его течения, а также в планировании будущих исследований по этой нозологии.
ВВЕДЕНИЕ
На сегодняшний день самым распространенным клиническим проявлением снижения активности фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы и повышения уровня непрямого билирубина выступает синдром Жильбера (СЖ). Поскольку УДФ-глюкуронилтрансфераза участвует не только в глюкуронировании эндогенных соединений, таких как билирубин, но и экзогенных веществ, уменьшение ее функциональной активности может увеличивать частоту нежелательных явлений при приеме лекарственных средств. В то же время с фенотипом СЖ ассоциированы заболевания желчного тракта, остеопороз, снижение рисков сердечно-сосудистых и некоторых видов онкологических заболеваний [1–4]. Основным доступным подтверждающим молекулярно-генетическим маркером СЖ в европейской популяции является вариант гена rs3064744 (UGT1А1*28, c.-54_-53insAT) – увеличенное до 7 количество повторов из тимина и аденина (ТА-повторов) в промоторе гена UGT1A1. В то же время в других популяциях, в основном в азиатской, найдены не только отличающиеся варианты гена UGT1А1, но и иные гены, имеющие связь с неконъюгированной гипербилирубинемией. В настоящем литературном обзоре обобщены данные о молекулярно-генетической подоплеке СЖ с целью расширения фундаментальных знаний и возможностей диагностики пациентов с гипербилирубинемией неясного генеза.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Наиболее частое проявление генетически обусловленной доброкачественной неконъюгированной гипербилирубинемии – СЖ, реже наблюдается синдром Криглера – Найяра II типа. Оба они связаны со снижением функциональной активности фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы. Полное генетически обусловленное отсутствие активности УДФ-глюкуронилтрансферазы ведет к тяжелой летальной форме неконъюгированной гипербилирубинемии – синдрому Криглера – Найяра I типа [5].
Распространенность СЖ в общей популяции высока и варьирует от 2 до 10% в различных этнических группах. Чаще он встречается у европеоидов, клинические проявления обычно начинаются в раннем подростковом возрасте [6, 7]. У жителей азиатских стран СЖ отмечается реже – до 2%. При этом у некоторых народов Африки его частота превышает 50% [8].
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ И КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ СИНДРОМА ЖИЛЬБЕРА
Основным эндогенным субстратом УДФ-глюкуронилтрансферазы служит продукт естественного распада гемоглобина – билирубин, который из сосудистого русла попадает в гепатоциты с помощью трансмембранного рецептора семейства переносчиков органических анионов (SLCO1B1), где связывается с глюкуроновой кислотой посредством УДФ-глюкуронилтрансферазы с образованием билирубин-глюкуронида –конъюгированного билирубина [9].
Также УДФ-глюкуронилтрансфераза участвует в глюкуронировании лекарственных препаратов, чем и обусловлено повышение токсичности и риск возникновения побочных эффектов ряда лекарственных средств при СЖ: парацетамола, рифампицина, атазанавира, иринотекана, индиновира, тоцилизумаба, сорафениба, белиностата [10, 11].
Уровень общего билирубина в сыворотке крови пациентов с СЖ редко превышает 60 мкмоль/л (4 мг/дл). Клинические проявления синдрома включают желтушное окрашивание кожи, иктеричность склер, диспепсические жалобы (тошноту); в 50% случаев пациентов беспокоят боли в правом подреберье. Эти симптомы связаны с периодическим повышением уровня свободного (непрямого) билирубина плазмы, которое вызывают провоцирующие факторы: стресс, мышечное напряжение, инфекции, голодание, хирургические операции, прием алкоголя и некоторых лекарственных препаратов [12–14].
