Система инкретинов как перспективная фармакологическая мишень для сахароснижающей терапии

Система инкретинов остается потенциальной мишенью для создания эффективных и безопасных противодиабетических лекарственных средств. На сегодняшний день реализовано 2 фармакологических подхода воздействия на систему инкретинов: использование устойчивых к разрушению аналогов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и продление времени жизни собственных инкретинов. С развитием представлений об этой системе был предложен принципиально новый подход. Он заключается в стимуляции секреции ГПП-1 и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида посредством активации ряда рецепторов на энтероэндокринных L- и K-клетках кишечника. Данные рецепторы относятся с семейству GPRs и также располагаются на β-клетках поджелудочной железы. Доказано, что их активация повышает секрецию инкретинов и инсулина в присутствии глюкозы. Наибольший интерес в этом плане представляют рецепторы GPR40 и GPR119. Создание их селективных агонистов позволит предложить новый подход к регуляции углеводного обмена.

Внастоящее время проблеме фармакотерапии сахарного диабета 2 типа (СД2) уделяется огромное внимание врачей всего мира. Это связано в первую очередь с постоянно возрастающим числом пациентов, а также с недостаточной эффективностью существующих лекарственных средств. К концу 2013 г. численность больных СД в мире достигла 382 млн человек, и ожидается, что данное число увеличится в 1,5 раза в течение ближайших 20 лет [1]. Многие гипогликемические средства не позволяют достигать подавляющему большинству пациентов удовлетворительной компенсации углеводного обмена при СД2, этот факт может быть связан либо с индивидуальными особенностями болезни каждого пациента, или с низкой приверженностью больного лечению. После выяснения роли желудочно-кишечных гормонов (инкретинов) в регуляции углеводного обмена был создан принципиально новый класс гипогликемических средств с инкретинмиметическим механизмом действия [2–4].

Инкретины – гормоны организма, контролирующие метаболизм углеводов путем повышения глюкозозависимой секреции инсулина β-клетками, снижения моторной активности желудка, регуляции пищевого поведения и других эффектов (рис. 1). Среди ряда кишечных гормонов с инкретиноподобным действием выделяют два основных: глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1, GLP-1) и глюкозозависимый инсулинотропный пептид (ГИП, GIP). Показано, что эти гормоны секретируются в течение нескольких минут после приема пищи, достигая концентрации в плазме приблизительно от 25 до 40 пмоль/л, которая возвращается к исходному уровню в течение 3 часов (период активного действия в организме для ГПП-1 составляет 1–2, для ГИП – 5–7 минут). Эти гормоны способны стимулировать глюкозозависимую секрецию инсулина (ГИП, ГПП-1), снижать секрецию глюкагона, перистальтику желудка и аппетит (ГПП-1) [2, 5]. Имеются данные о множественных воздействиях инкретинов на сердечно-сосудистую систему, а также о потенциальных кардиопротективных свойствах инкретиномиметиков [6, 7]. При СД наблюдается ослабление инкретинового эффекта, а именно снижается концентрация ГПП-1 при сохранении его биологической активности, при этом уровни ГИП остаются в пределах нормы, но снижается его физиологическая эффективность [2, 8].

В практическую медицину уже внедрено два класса инкретиномиметиков, которые в клинических испытаниях эффективно снижали уровень глюкозы в крови. Первый включает ингибиторы дипептилпетидазы-4 (ДПП-4) – фермента, расщепляющего инкретины (ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин [34], линаг-липтин, алоглиптин, госоглиптин). Вторая группа инкретиномиметиков состоит из синтетических аналогов глюкагоноподобного пептида-1, устойчивых к действию ДПП-4 (эксенатид, лираглутид, ликсисенатид, эксенатид-ЛАР, албиглутид, дулаглутид). Заместительная терапия путем парентерального введения самих ГПП-1 и ГИП невозможна по причине их быстрого разрушения ферментом ДПП-4. Агонисты рецептора ГПП-1: эксенатид, лираглутид, в клинических исследованиях улучшают гликемический контроль и снижают уровень гликированного гемоглобина – HbA1c [3, 9–12].

По результатам проведенных клинических испытаний, инкретиномиметики зарекомендовали себя в качестве эффективных сахароснижающих средств с высоким профилем безопасности. При этом препараты с инкретиномим...

Д.В. Куркин, Е.В. Волотова, Д.А. Бакулин, Е.М. Ломкина, И.Н. Тюренков