Кардиология №5 / 2011
Систематический анализ молекулярных механизмов воздействия ω-3-полиненасыщенных жирных кислот на аритмию
Вычислительный Центр им. А.А. Дородницына РАН, Москва; РСЦ института микроэлементов ЮНЕСКО; ГОУ ВПО Ивановская государственная медицинская академия
Профилактика аритимии и ее безопасная фармакотерапия — насущная проблема современной кардиологии. Эссенциальные микронутриенты, такие как ω-3-полиненасыщенные жирные кислоты (ω-3-ПНЖК), вносят существенный вклад в метаболические процессы в кардиомиоцитах и проводящей системе сердца. В статье проводится систематический анализ антиаритмических эффектов ω-3-ПНЖК и стандартизированных по качественному и количественному составу этиловых эфиров ω-3-ПНЖК. Имеющиеся данные указывают на два принципиально различных молекулярных механизма развития антиаритмического эффекта: по «медленному» и «быстрому» типу. Сформулированы фундаментальные перспективы биоинформационных исследований молекулярных эффектов антиаритмического воздействия ω-3-ПНЖК.
Аритмия — гетерогенная группа нарушений ритма электрической активности сердца: нерегулярное сердцебиение, слишком частое (тахикардия) или слишком редкое (брадикардия) и т.д. Некоторые аритмии просто вызывают кратковременные пальпитации (трепетания), а другие — требуют неотложной медицинской помощи, так как могут привести к остановке сердца и внезапной смерти. Осложнениями аритмии являются тромбозы и ишемия миокарда вследствие недостаточно эффективного транспорта крови.
В МКБ-10 выделены 3 основные группы аритмий: I.47 «Пароксизмальная тахикардия», I.48 «Фибрилляция предсердий», и I.49 «Другие нарушения ритма сердца» (такие, как I.49.0 фибрилляции желудочков, I.49.1 преждевременная деполяризация предсердий, I.49.9 неспецифические нарушения ритма сердца и т.д.). Особо следует отметить так называемую проаритмию, которая, как это ни парадоксально, зачастую является результатом антиаритмической терапии, т.е. побочным эффектом некоторых антиаритмических средств [1—5]. Поэтому поиск эффективных антиаритмических средств с минимальными побочными эффектами весьма актуален.
ω-3-Полиненасыщенные жирные кислоты (ω-3-ПНЖК) — эссенциальный микронутриент с выраженными антиаритмическими свойствами. Антиаритмические эффекты ω-3-ПНЖК стали очевидны в результате экспериментальных, молекулярно-биологических и крупных эпидемиологических исследований. Рандомизированные исследования случай—контроль и проспективные (лонгитудинальные) исследования показали, что прием ω-3-ПНЖК действительно снижает риск развития инфаркта миокарда (ИМ) и внезапной остановки сердца [6]. Например, исследование GISSI-Prevenzione, включившее наблюдения за 11 324 пациентами в течение 3,5 года, показало эффективность ω-3-ПНЖК (омакор) для снижения смертности у пациентов после недавнего ИМ. Положительный эффект терапии наблюдался независимо от сопутствующих заболеваний, рекомендаций по диете или других видов терапевтического вмешательства. Более того, снижение риска общей смертности в исследованиях GISSI-P и GISSI-HF было показано независимо от влияния ω-3-жирных кислот на липидный состав крови [7, 8]. Было отмечено, что потребление ω-3-жирных кислот снижает частоту сердечных сокращений (ЧСС) при тахиаритмии (один из основных факторов риска внезапной смерти) и дозозависимо снижает уровни тригицеридов на 10—33% [9]. Следует также отметить, что прием омакора был эффективен и у пациентов, соблюдавших средиземноморскую диету и имевших ω-3-индекс в 7,8% (т.е. у пациентов, не испытывавших дефицита ω-3-ПНЖК в диете).
Для объяснения положительных сердечно-сосудистых эффектов ω-3-ПНЖК (уменьшения воспаления эндотелия, стабилизации атеросклеротических бляшек [10], снижения тромбообразования, сосудорасширяющего эффекта и для объяснения антиаритмического эффекта) были предложены различные молекулярные фармакологические механизмы. Во-первых, вмешиваясь в каскад арахидоновой кислоты, ω-3-жирные кислоты подавляют синтез и высвобождение провоспалительных простагландинов и эйкозаноидов. Это приводит к уменьшению секреции провоспалительных цитокинов таких, как фактор некроза опухолей (ФНО), интерлейкинов-1 и -2, повышенные уровни которых сопутствуют ишемической болезни сердца (ИБС) [11]. Во-вторых, ω-3-ПНЖК ингибируют определенные кальциевые каналы. В-третьих, ω-3-ПНЖК регулируют цитокин-индуцированную экспрессию индуцибельной синтазы оксида азота, снижая тонус сосудов и апоптоз гладких мышечных клеток [12].
Несмотря на то что антиаритмические эффекты ω-3-ПНЖК были продемонстрированы в многочисленных клинических и экспериментальных исследованиях, молекулярные механизмы антиаритмического действия неясны. В данной работе мы проводим систематический анализ результатов биохимических, молекулярно-биологических, экспериментальных, эпидемиологических и клинических исследований с целью выяснения наиболее «биологичных» молекулярных механизмов антиаритмического действия ω-3-жирных кислот, представленных в работах.
Поиск достоверных публикаций в базе данных MEDLINE для проведения систематического анализа [6—77] проводили с использованием компъютерной программы, разработанной на основе математической теории классификации значений признаков. Данная теория представляет собой современный подход к проблемам распознавания и развивается в научной школе академика РАН Ю.И. Журавлева [78, 79].
Эпидемиология
Имеющиеся эпидемиологические исследования представляют собой ценнейшую базу косвенных доказательств положительного влияния ω-3-ПНЖК на ЧСС, риск развития аритмии и внезапной смерти. Большинство эпидемиологических исследований основаны на анализе питания пациентов. Опросники питания позволяют оценить потребление продуктов, богатых ПНЖК (рыба, морепродукты) и рассчитать суммарное потребление ПНЖК. Затем анализируется корреляция между параметрами диеты и риском развития патологии. Например, внезапная смерть от остановки сердца встречается в 20 раз реже среди населения Японии, чем среди населения Германии. В Японии уровень эйкозапентаеновой (ЭПК) + до...
