Систематический обзор и мета-анализ по оценке влияния трансуретральной резекции под контролем фотодинамической диагностики с 5-аминолевулиновой кислотой в качестве фотосенсибилизатора на безрецидивную выживаемость по сравнению с ТУР в белом свете при раке

Целью данного исследования стала систематическая оценка доступной доказательной базы по влиянию фотодинамического контроля трансуретральной резекции (ТУР) с использованием 5-аминолевулиновой кислоты (5-АЛК) на безрецидивную выживаемость пациентов, страдающих раком мочевого пузыря без мышечной инвазии. Материалы и методы исследования. Проведен литературный поиск до февраля 2016 г. Выполнен систематический обзор и мета-анализ опубликованных проспективных рандомизированных исследований, оценивавших безрецидивную выживаемость после ТУР под контролем фотодинамической диагностики (ФДД) с 5-АЛК по сравнению со стандартной ТУР или ТУР с плацебо. Рассчитаны отношения рисков (ОР) рецидива в каждом исследовании, которые суммированы в мета-анализе с использованием модели случайных эффектов. В мета-анализ включены данные из пяти рандомизированных исследований, оценивавших результаты лечения 1089 пациентов. Результаты. Суммарное ОР рецидива при выполнении ФДД составило 0,71 (95% ДИ – 0,48–1,04; p=0,08). Наблюдалась выраженная гетерогенность в величине эффекта между различными исследованиями (p=0,001; I2=78%). Распределение исследований на подгруппы в зависимости от риска систематической ошибки, количества исследовательских центров и длительности наблюдения позволило существенно снизить гетерогенность. В подгруппе, объединившей исследования с высоким риском систематической ошибки, одно-, двуцентровые и с длительным периодом наблюдения, эффект ФДД статистически значимо превышал таковой стандартного лечения (ОР – 0,51; 95% ДИ – 0,38–0,69; p<0,0001), в то время как в подгруппе с остальными исследованиями величина эффекта находилась в пределах статистической погрешности (ОР – 1,04;95% ДИ – 0,77–1,42; p=0,78). Выводы. Статистически значимая эффективность ФДД ограничилась подгруппой исследований с высоким риском систематической ошибки, одно- или двуцентровых и с длительным периодом наблюдения. Значение данной находки не вполне понятно из-за возможности альтернативных вариантов объяснения выявленных различий. В целом можно констатировать недостаточное качество доказательной базы в значительной доле включенных исследований, а также риск «публикационной» систематической ошибки.

Введение. Рак мочевого пузыря (РМП) является пятым по частоте встречаемости злокачественным новообразованием в Европе, насчитывая более 150 тыс. новых случаев в год [1]. От 50 до 80% от всех впервые выявленных опухолей мочевого пузыря относятся к так называемому РМП без мышечной инвазии (РМПБМИ), при котором, несмотря на в целом благоприятный прогноз, отмечается частое местное рецидивирование, обусловливающее необходимость тщательного наблюдения и выполнения повторных эндоскопических процедур, что делает лечение этого новообразования одним из самых дорогостоящих [2].

В ряде исследований были документированы причины рецидивов РМПБМИ, среди которых наиболее важной и потенциально предотвратимой является нерадикальность трансуретральной резекции (ТУР), связанная в том числе с трудностью визуализации всех очагов опухоли во время операции [3, 4]. Для решения данной проблемы был предложен ряд способов, наиболее широко используемым из которых стала ТУР под контролем фотодинамической диагностики (ФДД) [5]. В настоящее время наиболее распространены два фотосенсибилизатора: 5-аминолевулиновая кислота (5-АЛК) и гексиламинолевулинат (ГАЛ). Несмотря на то что последний препарат является единственным зарегистрированным фотосенсибилизатором при данной патологии, 5-АЛК имеет существенное преимущество по соотношению эффективность/стоимость при сопоставимой клинической эффективности [6].

К настоящему времени накоплена значительная доказательная база, свидетельствующая о превосходстве диагностической чувствительности ФДД в выявлении РМПБМИ по сравнению с обычной цистоскопией в белом свете за счет некоторого снижения специфичности [7]. Однако основные ожидания от использования данной технологии связаны с улучшением отдаленных результатов лечения из-за снижения количества рецидивов. Для оценки этой возможности был проведен ряд рандомизированных контролируемых исследований и мета-анализов, продемонстрировавших различные результаты, что стало причиной дискуссий о роли ФДД в лечении РМПБМИ [8–10].

Целью данного исследования стала систематическая оценка в опубликованной к настоящему времени рецензируемой литературе влияния ТУР под контролем ФДД с использованием 5-АЛК в качестве фотосенсибилизатора на безрецидивную выживаемость пациентов, страдающих РМПБМИ.

Материалы и методы

Критерии включения в мета-анализ

Целью поиска в электронных базах данных были публикации, отвечающие следующим критериям: проспективные рандомизированные контролируемые исследования (РКИ), в которых сравнивалась эффективность ТУР под контролем ФДД (экспериментальная группа) с ТУР в белом свете либо под контролем синего с предварительным введением плацебо (группа контроля); в качестве фотосенсибилизатора при ФДД должна использоваться 5-АЛК; оценка эффекта вмешательств должна проводиться в отношении пациентов с РМПБМИ после визуально полного эндоскопического удаления опухоли; в качестве критерия эффективности должна использоваться безрецидивная выживаемость или время до развития клинического рецидива. Такие публикации, как письма редактору, тезисы и материалы научных конференций, а также исследования, оценивающие частоту резидуальной опухоли, выявленной в результате ранней повторной ТУР, не принимались к дальнейшему рассмотрению.

Стратегия поиска исследований

На первом этапе проведен систематический поиск в электронных базах данных PubMed и Кокрановской базе систематических обзоров, клинических испытаний и оценок медицинских технологий (до февраля 2016 г.). Дополнительно проанализированы систематические обзоры и мета-анализы по вышеуказанной теме и их библиографические списки. Поисковый запрос в базу данных PubMed приведен в табл. 1. После исключения дублирующих источников выполнен их скрининговый просмотр, отобраны полные тесты работ для более глубокого изучения. Проведена аналогичная работа по поиску источников в русскоязычных базах данных «Российская медицина» Центральной научной медицинской библиотеки Первого МГМУ им. И. М. Сеченова (1988 г. – февраль 2016 г.) и научной электронной библиотеки eLIBRARY.RU (до февраля 2016 г.); стратегия поиска в русскоязычных ресурсах приведена в табл. 2.

Оценка риска систематической ошибки во включенных исследованиях

Качество отобранных исследований независимо друг от друга оценивали два автора данной работы с использованием Кокрановского инструмента по оценке риска систематической ошибки [11]. В случае различий в оценках между исследователями вопрос подвергался совместному обсуждению, окончательное решение принималось при достижении согласия. В зависимости от результирующего риска систематической ошибки исследования определяли в группу высокого (наличие ≥1 оценки высокого риска), промежуточного (нет высокого и ≥3 оценок с неизвестным риском) и низкого (все остальные исследования) рисков.

Извлечение, преобразование и синтез данных

Для определения различий в ...

А.И. Ролевич, А.А. Евмененко