Систематический обзор с метаанализом безопасности ингибиторов янус-киназ в отношении рисков развития вторичных бактериальных инфекций

Аннотация. Ингибиторы янус-киназ (JAK) включены как в отечественные, так и в ряд международных руководств по лечению новой коронавирусной инфекции. С целью оценки безопасности применения этого класса лекарственных средств для упредительной патогенетической терапии COVID-19 проведен систематический обзор с метаанализом полученных результатов.
Материал и методы. С помощью запросов в международных и российских базах данных произведен поиск контролируемых исследований барицитиниба и тофацитиниба, рекомендованных к использованию в России в качестве средств упредительной терапии при легком и среднетяжелом течении COVID-19.
Результат. Получены данные о трех рандомизированных клинических исследованиях. Метаанализ их результатов, касающихся общего количества серьезных нежелательных явлений и нежелательных явлений, относящихся к классу «Инфекций и инвазий», продемонстрировал статистически достоверные данные о большей безопасности барицитиниба и тофацитиниба в отношении рисков развития указанных событий в сравнении со стандартной терапией. Отношение рисков серьезных нежелательных явлений в группах сравнения составило 0,82 (95% ДИ: 0,69–0,96; p=0,02), отношение рисков «Инфекций и инвазий» – 0,78 (95% ДИ: 0,63–0,97; p=0,03); в обоих случаях результат был в пользу применения ингибиторов янус-киназ.
Заключение. Проведение исследований различного дизайна в более широкой популяции пациентов позволит более точно оценить риски развития вторично-бактериальных инфекций на фоне краткосрочного приема ингибиторов янус-киназ в рамках упредительной патогенетической терапии COVID-19.

ВВЕДЕНИЕ

Эпидемия COVID-19 потребовала значительных усилий всего медицинского сообщества в разработке эффективных и безопасных терапевтических подходов. Гиперактивная воспалительная реакция на инфекцию, вызванная SARS-CoV-2, играет центральную роль в патогенезе острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) и является одной из ведущих причин смерти при COVID-19 [1, 2]. В качестве патогенетической терапии ОРДС широко применяют лекарственные средства иммуномодулирующего действия – глюкокортикостероиды, блокаторы интерлейкина 6 (ИЛ-6) или рецепторов к ИЛ-6, а также селективные обратимые ингибиторы янус-киназы (Janus kinase, JAK).

Основная гипотеза целесообразности использования ингибиторов JAK при COVID-19 строится на том, что преждевременное ингибирование сигнала ИЛ-6 при введении этих препаратов может препятствовать прогрессированию заболевания от легкой до более тяжелых степеней воспаления легких. Этот механизм реализуется через нарушение процесса фосфорилирования белков-преобразователей сигналов и активаторов транскрипции, которые участвуют в жизненно важных клеточных функциях, включая передачу сигналов, рост и выживание, что приводит к иммунносупрессии и подавлению воспаления [3–5]. Кроме того, ингибитор JAK1, 2, 3 и тирозинкиназы-2 барицитиниб обладает прямой противовирусной активностью за счет вмешательства в вирусный эндоцитоз, предотвращая проникновение SARS-CoV-2 и заражение ими восприимчивых клеток, а также ингибируя активность AAK1 (protein kinase 1) [6]. К ингибиторам JAK, помимо барицитиниба, относятся тофацитиниб (ингибитор JAK1) и руксолитиниб (ингибитор JAK1 и 2).

Ингибиторы JAK включены как в отечественные, так и в ряд международных руководств по лечению COVID-19 [7, 8]. Так, согласно вариативным руководствам Всемирной организации здравоохранения (7 версия от 14 января 2022 г.), к применению при среднетяжелых и тяжелых формах заболевания рекомендован только барицитиниб в комбинации с глюкокортикоидами [9]. В России, согласно временным методическим рекомендациям (версия 15.0), ингибиторы JAK (барицитиниб и тофацитиниб) показаны для упредительной патогенетической терапии: при среднетяжелом течении COVID-19 амбулаторно в сочетании с противовирусными средствами и антикоагулянтами; в случае госпитализации в стационар пациента с легким/среднетяжелым течением COVID-19 и факторами риска тяжелого течения при наличии патологических изменений в легких [7]. В соответствии с рекомендациями Национального института здоровья (National Institutes of Health, NIH) показания к применению ингибиторов JAK (барицитиниба и тофацитиниба) ограничены только госпитализированными пациентами, нуждающимися в кислородной поддержке [8].

Сведения о безопасности ингибиторов JAK в основном базируются на исследованиях их длительного применения в случаях неинфекционных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, атопический дерматит и псориатический артрит [10]. Спектр нежелательных лекарственных реакций (НЛР) при хроническом применении этой группы лекарственных средств включает инфекции (обычно инфекции дыхательных путей и мочевыводящих путей, реактивацию вирусов герпеса), миелосупрессию, повышение уровня трансаминаз, артериальную гипертензию.

Необходимо также отметить, что на основании проведенных рандомизированных клинических исследований FDA (Food and Drug Administration) было сделано заключение о повышенных рисках развития сердечно-сосудистых событий (инфаркта, инсульта), случаев развития онкологических заболеваний и тромбозов при хроническом применении тофацитиниба [11]. Исходя из полученных данных, FDA с учетом одинакового механизма действия ингибиторов JAK рекомендовано внесение изменений в инструкции по медицинскому применению для всех препаратов этого класса, включая барицитиниб.

Данные рандомизированных исследований, оценивающих безопасность краткосрочного применения ингибиторов JAK у пациентов с COVID-19, ограничены [12]. В то же время в период пандемии COVID-19 создан прецедент широкого применения средств иммуносупрессивной терапии в неоднородной по тяжести основного заболевания и спектру коморбидной патологии популяции пациентов. Согласно рекомендациям NIH, учитывая иммуносупрессивные эффекты ингибиторов JAK, все пациенты их получающие, должны находиться под наблюдением на предмет выявления новых очагов инфекций, а в инструкциях по медицинскому применению тофацитиниба и барицитиниба указано, что эти лекарственные средства должны применяться с осторожностью у пациентов с активными, хроническими рецидивирующими инфекциями, а также с подозрением на серьезные активные бактериальные,...

Ю.М. Гомон, А.С. Колбин, В.В. Стрижелецкий, И.Г. Иванов, Ф.М. Султанова, Ю.Е. Балыкина, Е.В. Вербицкая