Снижение вирусной нагрузки, определенной методом гибридного захвата у больных тяжелыми интраэпителиальными неоплазиями шейки матки как результат эффективной предэксцизионной терапии аллокином-альфа

Цель исследования. Оценить эффективность предэксцизионной противовирусной и иммуномодулирующей терапии аллокином-альфа в комбинированном лечении больных CIN2–3/CIS по изменению вирусной нагрузки (ВН) HC2. Материал и методы. В исследование вошли 60 больных CIN2–3/CIS с положительным НС2-тестом и ВН более 20 RLU. Из них 32 получали перед эксцизией зоны трансформации (конизацией) лечение препаратом аллокин-альфа и 28 больных контрольной группы до эксцизии не получали лечения иммуномодуляторами. Через 40–60 дней всем больным повторно определяли ВН. Результаты исследования. После лечения аллокином-альфа отмечено снижение ВН у большинства больных (71,9%), отрицательным тест был у 9,4% больных. Медиана значений НС2-теста достоверно снизились с 340 до 68 ед (р=0,035). Выявлена тенденция к меньшей частоте эффекта при высоких значениях ВН (р=0,058). При этом в группе без лечения ВН не снизилась ни у одной больной, у 26 из 28 отмечен ее рост (р<0,0001). Заключение. Лечение аллокином-альфа может быть эффективно в предоперационной подготовке больных CIN2–3/CIS перед процедурой эксцизии зоны трансформации или конизации и приводит к снижению ВН у большинства больных. Аллокин-альфа также может применяться для лечения больных продуктивной папилломавирусной инфекцией и CIN легкой степени с контролем ВН НС2-теста.

Вирусы папилломы человека (ВПЧ) высокого канцерогенного риска (ВКР) являются главным этиологическим фактором рака шейки матки (РШМ) [21]. ВПЧ ВКР обнаруживают в 96,4–99,7% образцов опухолевой ткани шейки матки [7, 15, 19]. Возникновению РШМ предшествуют в течение многих лет предраковые эпителиальные повреждения – цервикальные интраэпителиальные неоплазии (cervical intraepithelial neoplasia, CIN), отражающие этапы вирусного канцерогенеза. Условно выделяют три степени CIN, соответствующие легкой (CIN1), умеренной (CIN2), тяжелой дисплазии и преинвазивному раку (CIN3).

Если CIN1, относящиеся к легким эпителиальным повреждениям, имеют высокую вероятность спонтанной регрессии (до 60%), то тяжелые повреждения – CIN2–3, включая преинвазивный
рак (carcinoma in situ, CIS), – регрессируют редко, имеют высокую вероятность исхода в инвазивный рак (до 37,5%) и требуют хирургического лечения в виде деструкции или эксцизии зоны трансформации [10, 18].

ВПЧ ВКР использует природный пролиферативный потенциал естественного метапластического процесса в зоне трансформации, чаще в сторону плоскоэпителиальной дифференцировки [2]. Длительно персистируя и размножаясь в стволовых и амплифицирующихся резервных клетках зоны трансформации шейки матки, ВПЧ ВКР стимулирует чрезмерную пролиферацию, генетическую нестабильность, нарушает репарацию ДНК и апоптоз, имморализирует незрелые эпителиальные клетки, формируя CIN [8, 12].

Таким образом, ВПЧ ВКР не только инициирует CIN, но и поддерживает прогрессию неоплазии до инвазивного рака.

Существуют иммунологические проблемы, специфичные для ВПЧ-инфекции, ассоциированной с CIN, такие как:
1) нейтрализация белком Е7 противовирусной и противоопухолевой активности интерферона-α2;
2) низкая антиген-презентация вирусов, отсутствие виремии;
3) ингибирование белком Е7 экспрессии генов
основного комплекса гистосовместимости;
4) медленный и в малом количестве синтез капсидных белков, обеспечивающих иммуногенность;
5) нарушение продукции интерлейкинов [13].
В связи с этим разрабатываются варианты консервативного лечения ВПЧ-инфекции – иммуномодулирующей терапии [5, 17].

Основным диагностическим и лечебным мероприятием при CIN2–3/CIS является адекватное изъятие зоны трансформации с очагами неоплазии, в частности, в виде различных вариантов петлевой эксцизии – электро- или радиохирургической (loop electrosurgical excision procedure – LEEP/large loop excision of the transformation zone – LLETZ). Максимальным вариантом LLETZ является конизация, глубина которой все же может оказаться недостаточной для изъятия всех очагов CIN [5], так как объем вмешательства определяется эмпирически по размерам поражения эктоцервикса, не всегда отражающим большую глубину распространения по эндоцервикальным криптам [2, 3]. Очаги персистирующей ВПЧ-инфекции находятся и вне иссекаемой зоны трансформации (в том числе в эпителии влагалищных стенок), являясь источником новых вирионов [2].

Все это патогенетически оправдывает применение иммуномодуляторов не только для лечения продуктивной ВПЧ-инфекции, но и в комплексной терапии CIN тяжелой степени. Применение иммуномодуляторов оправдано с целью уменьшения количества реплицирующегося вируса.

Аллокин-альфа — отечественный противовирусный препарат нового типа с локальным иммуномодулирующим действием (фармакотерапевтическая группа: противовирусное, иммуномодулирующее средство). Действующим веществом препарата является цитокиноподобный пептид аллоферон, представитель нового семейства противовирусных пептидов природного происхождения. [1, 6] Его действие направлено на усиление распознавания вирусных антигенов и
инфицированных клеток натуральными (естественными) киллерами, нейтрофилами и другими эффекторными системами естественного ...

Короленкова Л.И.