Собственный опыт применения ингибиторов тирозинкиназ EGFR и бевацизумаба при лечении больных немелкоклеточным раком легкого

Представлены результаты исследования по оценке эффективности ингибиторов EGFR эрлотиниба и гефитиниба, моноклонального антитела против VEGF бевацизумаба при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ). Ингибиторы EGFR получали 86 больных. Объективный эффект (ОЭ) составил 18,8 %, контроль роста опухоли (КРО) – 60 %. Медиана времени до прогрессирования (МВДП) – 5,3 месяца, медиана общей выживаемости (МОВ) – 13,3 месяца. Мутации в 19-м и 21-м экзонах гена EGFR обнаружены в 31,6 % случаев: делеции в 19-м экзоне (23,7 %) и замены L858R в 21-м экзоне гена EGFR (7,9 %). МВДП у больных с мутациями EGFR составила 13,8 месяца, у больных с отсутствием таковых – 2,7 месяца (p = 0,05), МОВ у больных с мутациями EGFR – 21,3 месяца, без мутаций – 6,8 месяца (p = 0,5). В исследование, изучавшее эффективность бевацизумаба в комбинации со стандартными режимами химиотерапии, были включены 135 больных. ОЭ в группе паклитаксел + карбоплатин без бевацизумаба составил 20 %, с бевацизумабом – 43,3 %, МВДП – 4 против 7 месяцев, МОВ – 9,1 против 15,6 месяца соответственно (p = 0,00036). Аналогичный сравнительный анализ проведен для режима гемцитабин + цисплатин в комбинации с бевацизумабом или без него. ОЭ в группе без бевацизумаба составил 24 %, с бевацизумабом – 47 %. МВДП – 5 против 7 месяцев (p = 0,023), МОВ – 7,8 против 15,8 месяца соответственно (p = 0,00085). Ингибиторы тирозинкиназ эффективны при НМРЛ, однако их назначение оправданно главным образом при мутациях EGFR. Добавление бевацизумаба к стандартной химиотерапии улучшает результаты лечения больных НМРЛ.

Введение

Ежегодно в мире регистрируется 1,2 млн новых случаев рака легкого, из них до 60 % приходится на развитые страны. Рак легкого остается лидирующей причиной смерти от онкологических заболеваний в мире [1, 2]. Мужчины болеют значительно чаще, чем женщины. В России абсолютное число умерших от рака легкого увеличилось за 20-летний период на 40 %. На долю немелкоклеточного рака
легкого (НМРЛ) приходится примерно 85 % всех случаев рака легкого [3].

Практически все больные НМРЛ на разных этапах лечения нуждаются в лекарственной терапии [4]. Как показали многочисленные исследования, комбинированная платиносодержащая химиотерапия позволяет увеличивать продолжительность жизни, улучшать контроль симптомов заболевания и качество жизни пациентов с НМРЛ. Применение таких препаратов, как пеметрексед, доцетаксел, паклитаксел и гемцитабин вместе с цисплатином, увеличивает частоту объективных ответов и общую выживаемость относительно более старых комбинаций. Однако достигаемое преимущество крайне незначительно, а общая выживаемость не превышает 8–10 месяцев
[5, 6].

Успехи лекарственного лечения больных диссеминированным НМРЛ в начале XXI в. связаны прежде всего с развитием молекулярной медицины, выделением ряда молекулярно-биологических характеристик опухоли, предсказывающих чувствительность к лекарственной терапии. Внедрение достижений молекулярной онкологии в практическое здравоохранение привело к созданию новых противоопухолевых т. н. молекулярно-ориентированных или таргетных препаратов, воздействующих на определенные, заранее установленные внутриклеточные молекулярные мишени, имеющие ключевое значение для жизнедеятельности опухолевой клетки. Основной мишенью таргетной терапии НМРЛ является рецептор эпидермального фактора роста (EGFR – epidermal growth factor receptor), участвующий в регуляции клеточного роста и дифференцировке клеток. В большинстве случаев рака
легкого наблюдается гиперэкспрессия или гиперактивация EGFR. Одним из классов таргетных препаратов, подавляющих активность этого рецептора, являются низкомолекулярные тирозинкиназные ингибиторы (ТКИ) EGFR гефитиниб и эрлотиниб, одобренные с целью лечения диссеминированного НМРЛ [7].

На сегодняшний момент большое внимание также уделяется изучению факторов роста эндотелия VEGF и тирозинкиназных рецепторов VEGFR, которые являются связующим звеном в реализации проангиогенных эффектов в клетке. VEGF передает сигналы главным образом через рецептор VEGFR 2, который в большом количестве продуцируется клетками эндотелия в процессе ангиогенеза.
Гиперэкспрессия VEGF обнаружена в большинстве изученных в настоящее время злокачественных опухолей, в т. ч. и опухолях легкого. Первым антиангиогенным препаратом, блокирующим связывание VEGF с его рецепторами, был бевацизумаб – мышиное моноклональное антитело против человеческого VEGF. В рандомизированных клинических исследованиях показано, что добавление бевацизумаба к химиотерапии нелеченых больных распространенным НМРЛ удлиняет вре...

А.А. Коломейцева, И.М. Гагарин, Е.В. Реутова, В.В. Мочальникова, Н.Н. Мазуренко, В.А. Горбунова