Сотрудничество исследователей снижения гомоцистеина. Дозозависимое влияние фолиевой кислоты на концентрацию гомоцистеина в крови: мета-анализ рандомизированных испытаний.

Краткое описание проблемы: применение препаратов витаминов группы B, снижающих концентрацию гомоцистеина в крови, рассчитано на снижение риска развития сердечнососудистых заболеваний, однако оптимальный режим их применения с этой целью не установлен. Цель. Определение наименьшей дозы фолиевой кислоты, вызывающей максимальное снижение концентрации гомоцистеина плазмы крови, а также выявление дополнительной роли витаминов В12 и В6. Материал и методы. Мета-анализ 25 рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ), включая индивидуальные данные 2 596 испытуемых, в которых оценивалось влияние на концентрацию гомоцистеина в плазме крови различных доз фолиевой кислоты, а также добавления витаминов В12 и В6. Результаты. Относительное снижение концентрации гомоцистеина в плазме крови, вызванное фолиевой кислотой, было наиболее выраженным при исходно более высоких уровнях гомоцистеина (P<0,001) и сниженных уровнях фолатов (P<0,001); также указанное снижение было более выраженным у женщин, чем у мужчин (P<0,001). После стандартизации по полу и исходной концентрации гомоцистеина в плазме крови 12 мкмоль гомоцистеина/л и 12 нмоль фолата/л, при суточной дозе фолиевой кислоты 0,2; 0,4; 0,8; 2,0 и 5,0 мг, отмечалось снижение гомоцистеина на 13% (95% ДИ: 10%, 16%), 20% (17%, 22%), 23% (21%, 26%), 23% (20%, 26%), и 25% (22%, 28%), соответственно. Витамин В12 (в среднем 0,4 мг/сут) вызывал дальнейшее снижение на 7% (95% ДИ: 4%, 9%) концентрации гомоцистеина, однако прием витамина В6 не оказывал значительного эффекта. Заключение. Для достижения максимального снижения концентрации гомоцистеина в плазме крови за счет препаратов фолиевой кислоты обычно необходим ее прием в суточной дозе ≥0,8 мг. Дозы 0,2 и 0,4 мг вызывали 60 и 90% от этого максимального эффекта соответственно.

Повышенный уровень гомоцистеина был предложен в качестве модифицируемого фактора риска ишемической болезни сердца, инсульта и деменции [1–3]. Прием фолиевой кислоты с пищей – это основной фактор, определяющий концентрацию гомоцистеина в крови, и прием витаминов, содержащих фолиевую кислоту, эффективно снижает концентрацию гомоцистеина [4, 5]. Однако оптимальная доза фолиевой кислоты, связанная с максимальным снижением концентрации гомоцистеина, изучена недостаточно. В настоящее время проводится несколько крупномасштабных РКИ, чтобы убедиться, что снижение концентрации гомоцистеина высокой дозой фолиевой кислоты ведет к уменьшению риска рецидива сердечно-сосудистого заболевания (ССЗ) [6].

Сотрудничество исследователей снижения гомоцистеина было организовано для определения степени снижения концентрации гомоцистеина, достигаемого при пероральном приеме различных доз фолиевой кислоты, а также при дополнении ее витаминами В12 или В6 [5]. В первом цикле мета-анализа (или объединенного анализа), который включал индивидуальные данные 1114 участников 12 исследований, суточное потребление 0,5–5 мг фолиевой кислоты ассоциировалось со снижением концентраций гомоцистеина в плазме крови на ≈25%, однако эффект более низкой суточной дозы фолиевой кислоты не был исследован [5].

Текущий цикл совместной работы, который включал индивидуальные данные 2596 участников 25 исследований [7–26], был проведен для определения как дозозависимого влияние более низких суточных доз фолиевой кислоты на концентрацию гомоцистеина в плазме крови (что может иметь особое значение для обогащения пищи фолиевой кислотой), так и любых других дополнительных эффектов при приеме витаминов В12 или В6.

Материал и методы исследования

Нашей целью было выявление всех опубликованных и неопубликованных РКИ, в которых оценивавалось влияние приема фолиевой кислоты на концентрацию гомоцистеина в плазме крови, с добавлением или без добавления витаминов В12 или В6. Нами было обнаружено 27 таких исследований [7–28]. Исследования исключались, если в них не было контрольной группы, не получавшей лечение, оценивалось лечение только после нагрузки метионином, или лечение продолжалось менее 3 недель. Пригодные исследования были определены с помощью поисковой базы данных MEDLINE (с поиском по таким ключевым словам, как «фолиевая кислота», «витамин В12», «витамин В6», включая литературу не на английском языке), путем просмотра библиографий, а также через персональные контакты с соответствующими исследователями. Исследование, имевшее последовательный дизайн, было исключено из мета-анализа [29]. Из 27 исследований, завершенных к июню 2002 года, одно исследование с факторным протоколом было исключено из-за вмешивающегося фактора – сопутствующего приема препарата омаратрилат (Бристол-Майерс Сквибб, Принстон, NJ), который имел побочное влияние на концентрацию гомоцистеина [27]; данные еще одного исследования [28] были недоступны. Большая часть исследований проводилась в параллельных группах, однако 2 исследования [9, 19] были перекрестными; нами были использованы данные только первого периода этих исследований во избежание влияния предшествующей терапии. Назначенное лечение было скрыто во всех исследованиях за исключением двух, в которых принимали участие контрольные группы, не получавшие лечение [11, 13].

Собранная информация

Для каждого участника, включенного в эти исследования, мы провели поиск информации о возрасте, половой принадлежности, отношении к курению, анамнезе сосудистого заболевания, концентрации сывороточного креатинина, приеме витаминов до рандомизации, случайным образом назначенной схеме лечения (то есть суточной дозе фолиевой кислоты, суточной дозе любого из витаминов В12 или В6, запланированной продолжительности лечения), а также о концентрации в плазме гомоцистеина, фолата, витаминов В12 и В6 до и во время запланированного лечения.

Статистический анализ

Изучаемые дозы фолиевой кислоты были разделены на 5 категорий (<0,4, 0,4, >0,4–1,0, >1,0 до <5,0, и ≥5 мг), а медианные суточные дозы в группах этих категорий составили 0,2, 0,4, 0,8, 2,0, и 5,0 мг, соответственно. Относительные снижения концентраций гомоцистеина в группах лечения и контроля сравнивались с помощью ранее применяв...