Современные антигистаминные препараты: выбор в изобилии предложений

Представлен обзор современных данных по фармакодинамике, фармакокинетике, клинической эффективности и побочных эффектах новых антигистаминных препаратов 2-го поколения. Дезлоратадин (Лордестин) отличается наиболее высокой селективностью и аффинностью действия к Н1-рецепторам, проявляя свойства антагониста и обратного агониста, не проникает в центральную нервную систему и обладает минимальным седативным действием. Препараты 2-го поколения обладают противовоспалительным действием, не связанным с Н1-блокадой, которое обусловлено подавлением высвобождения медиаторов воспаления и подавлением клеточного ответа (адгезии, хемотаксиса и др.). Дезлоратадин имеет благоприятную фармакокинетику и наибольший период полувыведения, несмотря на наличие метаболизма, не вступает в лекарственные взаимодействия. В клинических и наблюдательных постмаркетинговых исследованиях характеризуется высокой эффективностью в купировании симптомов аллергического ринита и хронической крапивницы, улучшает качество жизни и хорошо переносится.

Аллергические заболевания имеют тенденцию к росту в современном мире. Так, аллергический ринит (АР) встречается у 20–30 % взрослых и до 40 % детей.

Основными препаратами в лечении аллергических заболеваний являются антигистаминные средства – антагонисты Н1-гистаминовых рецепторов (Н1-блокаторы). В настоящее время класс Н1-блокаторов существенно пополнился новыми препаратами 2-го поколения, которые представлены их метаболитами (иногда их называют 3-м поколением Н1-блокаторов): дезлоратадином, левоцетиризином, фексофенадином.

Классификация Н1-блокаторов:

1. 1-е поколение:

• дифенгидрамин;
• хлорфенамин;
• бромфенирамин;
• гидроксизин.

2. 2-е поколение:

• лоратадин;
• цетиризин.
• Метаболиты препаратов 2-го поколения:
• дезлоратадин;
• левоцетиризин;
• фексофенадин.

К настоящему времени установлено четыре подтипа гистаминовых рецепторов, выполняющих в организме различные функции (табл. 1) [1]. При аллергических заболеваниях взаимодействие аллергенов с иммуноглобулином Е (IgЕ) на поверхности тучных клеток приводит к их дегрануляции и высвобождению гистамина, других провоспалительных медиаторов. Через Н1-гистаминовые рецепторы реализуется реакция немедленной гиперчувствительности и аллергического ответа.

Таблица 1.Функции гистаминовых рецепторов.

Современное представление о механизме действия антагонистов Н1-рецепторов связано с конформацией и стабилизацией Н1-рецепторов внеактивном состоянии (обратный агонизм), больше чем с чистой блокадой рецепторов, препятствующей агонистиндуцируемой их активации [2].

Селективность Н1-блокаторов является наиболее важной характеристикой фармакодинамики, в т. ч. выраженности побочных эффектов. Первое поколение Н1-блокаторов имеет невысокую селективность действия к Н1-рецепторам; препараты 2-го поколения отличаются высокой селективностью действия на Н1-рецепторы. Так, дезлоратадин имеет в 60 раз большую аффинность к Н1-рецепторам, чем Н2-рецепторам [3]. Н1-блокаторы 2-го поколения характеризуются высокой степенью аффинности к Н1-рецепторам и медленной диссоциацией из связи с ними. Дезлоратадин (Лордестин) отличается наибольшей аффинностью среди других препаратов 2-го поколения: в 200 раз большей, чем фексофенадин, в 50 раз большей, чем лоратадин и цетиризин, и в 3 раза большей, чем левоцетиризин [3, 4]. Причем дезлоратадин является наиболее мощным обратным агонистом Н1-рецепторов, чем фексофенадин и цетиризин, что связано с его высокой аффинностью [5].

Дополнительным свойством препаратов 2-го поколения является наличие противовоспалительного действия. В ранней фазе развития аллергической реакции ведущая роль принадлежит гистамину, который повышает проницаемость сосудистой стенки и вазодилатацию, вызывая отек, ринорею, гиперемию. Через несколько часов начинается поздняя фаза аллергической реакции, во время которой активируется клеточный ответ: адгезия циркулирующих нейтрофилов и инфильтрация тканей; активированные воспалительные клетки также высвобождают провоспалительные медиаторы (цитокины, лейкотриены и простагландины), пролонгируя и усиливая аллергический каскад. Противовоспалительный эффект новых антигистаминных препаратов (АГП) включает down-регуляцию высвобождения медиаторов воспаления, экспрессии цитокинов, клеточной адгезии, хемотаксиса и up-регуляцию иммунореактивности нейтрофилов и эпителиальных клеток, количества и функции β-адренорецепторов [6, 7]. Дезлоратадин в микро- и наномолярных концентрациях подавляет IgE-зависимое и независимое высвобождение интерлейкинов из базофилов, а также других провоспалительных медиаторов и из эозинофилов in vitro [8, 9]. Механизм противовоспалительного эффекта Н1-блокаторов связан с подавлением экспрессии гена – регулятора нуклеарного фактора-κB (NF-κB). NF-κB регулирует продукцию большинства провоспалительных цитокинов и активируется через Н1-рецепторы даже в отсутствие гистамина. Н1-блокаторы 2-го поколения подавляют активность NF-κB; по выраженности этого эффекта препараты располагаются в следующем порядке: дезлоратадин > цетиризин > лоратадин > фексофенадин [10].

Ввиду того что Н1-рецепторы на 45 % имеют строение, гомологичное с мускариновыми рецепторами, Н1-блокаторы потенциально могут взаимодействовать с М-холинорецепторами, проявляя холинобликирующие эффекты (сухость во рту, задержка мочи, запор, тахикардия и др.) [11]. Антихолинергические эффекты наблюдаются в основном при приеме препаратов 1-го поколения. Аффинность дезлоратадина в 50–100 раз меньше к М-холинорецепторам, чем к Н1-рецепторам [12]. Максимальная плазменная концентрация дезлоратадина при применении терапевтических доз в 10 раз меньше необходимой концентрации для проявления М-холиноблокирующего действия in vitro. Фексофенадин и левоцетиризин также не показывают клинически значимой антихолинергической активности. Препараты 2-го поколения не взаимодействуют с натриевыми каналами кардиомиоцитов и не вызывают синдром удлиненного интервала QT [2].

При выборе АГП необходимо учитывать такие характ...

Леонова М.В.