Современные аспекты применения тирзепатида – первого двойного агониста рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 и глюкозозависимого инсулинотропного пептида

Аннотация. В настоящее время существует потребность в новых эффективных методах терапии сахарного диабета 2-го типа (СД 2), обеспечивающих адекватный гликемический контроль, устраняющих сопутствующие метаболические нарушения и позволяющих достигать более амбициозных целей по снижению массы тела в рамках индивидуальных планов лечения. Тирзепатид, первый и пока единственный двойной агонист рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 и глюкозозависимого инсулинотропного пептида, обладает высокой эффективностью как в плане контроля гликемии, так и в снижении массы тела более чем на 20% от исходной, а также позитивным влиянием на липидный обмен и чувствительность к инсулину. Препарат был одобрен к применению в мае 2022 г., что положило начало эре «твинкретинов» – чрезвычайно эффективных средств для лечения СД 2 и ожирения, а также передового управления кардиометаболическими рисками. В статье представлены ключевые характеристики тирзепатида на основе данных, полученных в исследованиях SURPASS-1–5 и SURMOUNT-1, а также кратко обсуждены дальнейшие векторы развития этого класса препаратов.

ВВЕДЕНИЕ

Стремительная скорость распространения во всем мире сахарного диабета 2-го типа (СД 2) и ожирения диктует необходимость изучения новых методов профилактики и лечения этих заболеваний. СД 2 характеризуется множественностью патофизиологических компонентов, к которым относятся инсулинорезистентность, нарушение секреции инсулина, ожирение, повышение секреции глюкагона, дислипидемия и др. Иными словами, патогенез СД 2 – нечто большее, чем просто проблема гипергликемии, в связи с чем современные требования к сахароснижающим препаратам значительно расширены. Помимо эффективного контроля гликемии, они должны обладать низким риском гипогликемии, эффектами кардиоренальной протекции и не влиять либо снижать массу тела.

Ретроспективное исследование более миллиона пациентов с СД 2 в США (средний возраст 65 лет, продолжительность СД 4 года, уровень гликированного гемоглобина 6,8%) показало, что 82% из них имели артериальную гипертензию (АГ), 78% – ожирение или избыточный вес, 24% – хроническую болезнь почек (ХБП) и 22% – сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) [1]. Кроме того, данные метаанализа обсервационных исследований в 20 странах свидетельствуют, что глобальная распространенность неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) среди лиц с СД 2 достигает 56%, а неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) – 37%. Самым значимым фактором риска СД 2 выступает ожирение, которое служит основной причиной резистентности к инсулину и вовлечено в этиопатогенез АГ, дислипидемии и НАЖБП [2–4]. Учитывая патофизиологию развития нарушений углеводного обмена, потеря массы тела может оказывать положительное влияние на гликемический контроль, чувствительность к инсулину и сопутствующие заболевания.

Американская диабетическая ассоциация (ADA) рекомендует пациентам с СД 2, имеющим избыточный вес или ожирение, снижать массу тела как минимум на 5% за счет диеты, физической активности и поведенческой терапии [5]. Бóльшая потеря веса способна обратить вспять метаболические нарушения при СД 2, что приведет к улучшению гликемического профиля, вплоть до достижения ремиссии диабета. О положительном эффекте снижения веса у пациентов с СД 2 сообщалось во многих исследованиях, оценивавших различные подходы к лечению этого заболевания (модификация образа жизни, медикаментозное и хирургическое лечение) [6]. Умеренная потеря массы тела не менее 5% от исходной способствует снижению артериального давления (АД), уровня липидов и, как следствие, сердечно-сосудистого риска, а ее уменьшение на ≥7% положительно сказывается еще и на течении НАЖБП. Несмотря на то что для лечения СД 2 в настоящее время доступно множество классов сахароснижающих препаратов, более половины пациентов могут не достигать индивидуальных целевых показателей гликемии. При изменении образа жизни в условиях исследования лишь 2/5 участников достигают умеренной потери веса ≥5 или ≥7% в первый год наблюдения [7–9].

Гормоны кишечного происхождения из класса инкретинов – глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП) и глюкагоноподобный пептид 1 (ГПП-1) – секретируются в ответ на поступление пищи и, стимулируя секрецию инсулина, влияют на постпрандиальный уровень гликемии. Этот эффект снижается у пациентов с СД 2, но может быть частично восстановлен с помощью гипогликемических препаратов. ГИП, так же, как и ГПП-1, снижает аппетит, ингибирует секрецию глюкагона при гипергликемических или эугликемических состояниях и задержку опорожнения желудка у лиц без нарушений углеводного обмена, тогда как у больных с СД 2 этот эффект снижается. В то же время в отличие от ГПП-1 ГИП стимулирует секрецию глюкагона при гипогликемических состояниях [10, 11]. В нормальной физиологии эти два инкретиновых гормона оказывают относительно кратковременное воздействие на соответствующие рецепторы вследствие их быстрой инактивации ферментом дипептидилпептидазой-4 (ДПП-4) и, как следствие, короткого периода полураспада, составляющего лишь несколько минут [12].

За последние десятилетия в арсенале эндокринологов появились препараты инкретинового ряда – ингибиторы ДПП-4 и устойчивые агонисты ГПП-1. Значимым событием последних лет стало создание молекулы тирзепатида, который на сегодняшний день является единственным твинкретином, одобренным к применению при СД 2. Он представляет собой новый глюкозозависимый агонист рецепторов ГИП и ГПП-1, апробированный в США в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля у взрослых пациентов с СД 2, избыточной массой тела или ожирением. Кроме того, тирзепатид исследуется как средство для лечения ССЗ, включая сердечную недостаточность с сохраненной ф...

А.А. Усанова, Е.А. Лавренова, Т.А. Куняева, Ф. Кузма, Э.К. Новикова, Н.П. Сергутова, Т.А. Чаткина