Современные достижения в фармакотерапии рассеянного склероза

Рассматривается современное состояние проблемы лечения рассеянного склероза (РС), в т. ч. отдельных его форм. Приводятся результаты применения при этом заболевании различных препаратов интерферона бета (ИНФ-бета) и некоторых других средств, разработка которых открыла новую эру в терапии РС. Обсуждаются механизмы действия ИНФ-бета. Подчеркивается, что препараты ИНФ-бета или глатимера ацетат предпочтительны в качестве стандартной базисной терапии РС. Как альтернативу можно использовать азатиоприн при РС ремитирующего типа. При прогрессировании РС или очень активной начальной фазе заболевания можно применять натализумаб или митоксантрон. Рассматриваются перспективы лечения РС, в частности, применение двойной стандартной дозой ИНФ-бета-1б (500 мкг через день), которая, как уже установлено, хорошо переносится больными.

Рассеянный склероз (РС) относится к демиелинизирующим заболеваниям, быстро приводящим к инвалидизации. Чаще всего РС имеет ремитирующую форму (до 80–85 % случаев), когда обострение сменяется ремиссией. Реже имеет место прогредиентное течение РС, когда ухудшение состояния больного прогрессирует с момента начала заболевания. Наибольшую тревогу больных РС и их лечащих врачей вызывает нарастание инвалидизации, когда болезнь переходит в стадию вторично-прогрессирующего РС (ВП-РС) [1, 6]. При ВП-РС инвалидизация становится основным фактором, определяющим необходимую помощь и соответствующие расходы. Ведущим механизмом развития демиелинизующего процесса при РС является иммунопатологический. В 1970-х гг. доминировала гипотеза о вирусной природе РС. Предполагалось, что вирус стимулирует продукцию Т-лимфоцитами интерферона гамма (ИНФ-гамма), который вызывает экзацербацию – обострение болезни, а ИНФ-бета подавляет репликацию вируса и поэтому тормозит этот процесс [16].

Для подтверждения гипотезы о возможности использования ИНФ для лечения РС около 30 лет назад начались исследования, направленные на выявление терапевтической активности различных типов ИНФ. Результаты испытаний природного или рекомбинантного ИНФ-альфа показали отсутствие у него способности оказывать лечебный эффект при РС. Аналогичные испытания ИНФ-гамма свидетельствовали даже об ухудшении состояния больных РС после его введения. И только в 1981 г. была опубликована первая работа (Jacobs и соавт.), согласно которой интратекальное введение дважды в неделю ИНФ-бета, выделенного из фибробластов человека (1 * 10⁶ ЕД/м²), привело к уменьшению частоты обострений по сравнению с контрольной группой [5]. Эти результаты стимулировали проведение многочисленных исследований ИНФ, представляющих собой одну из групп межклеточных мессенджеров, называемых цитокинами. Они обладают антивирусной, антипролиферативной, противоопухолевой и иммуномодуляторной активностью. Система ИНФ является эволюционным приобретением позвоночных, начиная от рыб и кончая приматами, что предполагает очень древнее филогенетическое происхождение и существенное значение этой системы. ИНФ были открыты при изучении механизма вирусной интерференции – феномена, при котором животные или клеточные культуры, зараженные одним вирусом, становились резистентными к инфекции другим вирусом. К настоящему времени установлено, что ИНФ можно отнести к гомеостатическим агентам. Обладая полифункциональными свойствами и участвуя в дифференцировке клеток, ИНФ играют существенную роль в патогенезе инфекционных, онкологических, аутоиммунных и других заболеваний.

Существует два типа интерферонов. К первому относятся ИНФ-альфа и ИНФ-бета, ко второму – ИНФ-гамма. ИНФ-альфа, обычно называемый лейкоцитарным, состоит из белков с молекулярной массой 19–24 кД, что соответствует 165–166 аминокислотам, продуцируется В-клетками и макрофагами после индукции вирусами, чужеродными нуклеиновыми кислотами, компонентами бактерий, гетерологическими клетками и некоторыми синтетическими субстанциями. ИНФ-бета – гликопротеин (166 аминокислот), продуцируемый клетками фиброэпителиального типа после индукции вирусами и чужеродными нуклеиновыми кислотами. ИНФ-гамма – гликопротеин (45 кД), состоящий из двух мономеров. В отличие от ИНФ-альфа и ИНФ-бета он не стабилен при рН ниже 4,0. ИНФ-гамма продуцируется Т-лимфоцитами при стимуляции анти- и митогенами.

Гены, кодирующие ИНФ-альфа и ИНФ-бета, расположены у человека в

9-й хромосоме, эти ИНФ имеют 40–50 % гомологии. Ген для ИНФ-гамма расположен в 12-й хромосоме, ИНФ-гамма не имеет структурной с ИНФ-альфа и ИНФ-бета гомологии.

ИНФ-гамма и ИНФ-бета связываются с различными плазмамембранными рецепторами и вызывают фосфорилирование ряда цитоплазматических белков – активаторов транскрипции. Иными словами, специфичность действия различных ИНФ и других цитокинов (колониестимулирующего фактора, факторов роста, интерлейкинов) определяется специфичностью активируемых ими киназ.

Фармакологическая активность ИНФ-бета-1б опосредована его связыванием с клеточными рецепторами 1-го типа. Эти рецепторы расположены на клеточной поверхности большинства клеток человека и состоят из двух субъединиц. Связывание ИНФ-бета с рецепторами запускает цепь внутриклеточных биохимических реакций: активацию киназ Janus (названы так благодаря присутствию в одной молекуле двух киназных доменов; они ассоциированы с рецепторами цитокинов, но неактивны, пока рецепторы не агрегируют под действием цитокинов). После агрегации происходит их активация за счет трансфосфорилирования. Активированные киназы фосфорилируют множество тирозинов в цитоплазматической части рецепторов. К этим фосфотирозинам присоединяются молекулы белков, известных под общим названием “белки STAT” (signal transducers and activators of transcription), которые димеризуясь проникают в ядро. Там они сами или с участием других белковых факторов индуцируют транскрипцию тех генов, которые должны ...

!-->

Н.Л. Шимановский