Современные методы лечения ишемического/реперфузионного повреждения почечного аллотрансплантата

Ишемическое и реперфузионное повреждения являются сложным многофакторным процессом, повреждающим почечный трансплантат. Понимание патогенетических механизмов ишемического и реперфузионного повреждения позволяет применять различные биологические агенты для ослабления данного патологического процесса. Однако, к сожалению, использование большинства биологических агентов изучается пока еще в экспериментальных условиях и не применяется в широкой клинической практике. Цель данного обзора – показать две основные стратегии (пред- и посттрансплантационную), грамотное использование которых позволяет снижать тяжесть ишемического и реперфузионного повреждения.

Воспалительная реакция в почечном трансплантате оказывает сильное влияние на начальную и дальнейшую функцию трансплантата. Главными причинами воспалительного процесса в трансплантате служат ишемическое/реперфузионное повреждение (ИРП), эпизоды отторжения трансплантата и инфекция. ИРП ухудшает начальную функцию и отрицательно сказывается на долгосрочных результатах трансплантации почки. Помимо этого тяжелое ИРП может повышать риск развития острого отторжения, что в свою очередь усиливает травму трансплантата.

Стратегия уменьшения ИРП трансплантата может быть поделена на пред- и посттрансплантационную.

Предтрансплантационная стратегия, ослабляющая ИРП, включает сокращение времени холодовой ишемии путем оптимизации транспортировки (логистики) трансплантата, применения «машинной» перфузии или особых консервирующих растворов. Используется кондиционирование доноров с растворами, способными уменьшать ИРП.

Стратегия сохранения органов

Гипотермическая консервация на сегодняшний день остается стандартной процедурой, направленной на уменьшение повреждения трансплантата. Эффективность добавления новых препаратов к существующим консервирующим растворам находится в стадии исследования [1, 2]. Например, ингибитор p38 MARK FR167653, коллоидный полиэтиленгликоль, сокращает истощение АТФ и подавляет аккумуляцию кальция в клетках. Этот препарат успешно использован для уменьшения ИРП после трансплантации [3, 4].

Интересные экспериментальные данные получены при использовании AMФ-активированных протеинкиназ (AMPK). Нарушение клеточного гомеостаза, воспаление и эндотелиальная дисфункция являются последствием повреждающего воздействия патогенных факторов в ходе холодовой ишемии. Истощение АТФ и анаэробный метаболизм в течение периода холодовой ишемии приводят к митохондриальной дисфункции, нарушают осморегуляцию и в конечном итоге ведут к гибели клетки. После конверсии аденозина в AMФ (аденозинмонофосфат) активируется AMPK. Экспериментальная фармакологическая активация AMPK демонстрирует способность к активации эндотелиальной синтазы нитрида азота и подавлению нуклеарного фактора – каппа В (NF-κB), что приводит к уменьшению эндотелиальной дисфункции и воспаления. Активация AMPK перед или в течение консервации органов может быть использована как новый метод фармакологического воздействия, ограничивающий выраженность повреждения трансплантата и снижения его функции [2].

Кондиционирование донора

Некоторые вмешательства способны значительно улучшать состояние органов потенциального донора. Причем кондиционирование донора может быть более эффективным, если оно начинается перед постановкой диагноза смерти мозга. Однако это может быть связано с этическими и юридическими трудностями.

В данном контексте было опубликовано исследование кондиционирования донора с применением дофамина [5].

В этом рандомизированном исследовании авторы кондиционировали доноров после установки смерти мозга с использованием дофамина. В результате функция трансплантата была улучшена, а после трансплантации было сокращено время пребывания реципиента на гемодиализе. Авторы связывают этот эффект с защитой эндотелиальных клеток в течение холодовой консервации от кислородного стресса, т.к. гипотермическая смерть клетки и внутриклеточная аккумуляция кальция при использовании дофамина тормозятся. Подобные положительные эффекты наблюдались среди реципиентов с трансплантированным сердцем, полученным от доноров, пролеченных дофамином [6].

Гипотермическая машинная перфузия

Гипотермическая ex vivo перфузия трансплантата с использованием машин для перфузии исследуется в течение многих лет. Клинические исследования показали, что таким образом можно добиваться лучшей функции почечного трансплантата и уменьшения периода его восстановления [7–9]. Это подтверждается данными мета-анализа: достигаются не только лучшие результаты трансплантации, но и снижаются затраты на содержание реципиента в долгосрочной перспективе по сравнению со стандартной процедурой холодовой консервации трансплантата [10–11].

Нормотермическая консервация

Нормотермическая консервация может обладать высоким потенциалом, поскольку ей не свойственны характерные для холодовой консервации проблемы [1, 12]. Нормотермическая консервация не только сохраняет орган, но и обеспечивает основу для лучшего восстановления функций трансплантата по сравнению с гипотермическими методами консервации. Основные принципы такого подходы заключаются в обеспечении физиологичного «окружения» трансплантата в течение периода хранения, использовании специфических перфузионных растворов. Нормотермическая перфузия может быть выполнена несколькими способами, включая использование крови донора с применением экстракорпоральной оксигенации. Этот метод может быть применен при трансплантации сердца, печени и почек [13].

Посттрансплантационная стратегия

Посттрансплантационная стратегия, снижающая ИРП, включает использование субстанций, вмешивающихся в воспалительный процесс, главным обра...

А.В. Ватазин, И.В. Нестеренко, А.Б. Зулькарнаев, Н.Л. Шахов