Урология №2 / 2022
Современные молекулярно-генетические аспекты гистологических вариантов почечно-клеточной карциномы
1) Кафедра патологической анатомии ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова», Москва, Россия;
2) НМИЦ по профилю «урология» ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова» МЗ России (Сеченовский Университет), Москва, Россия
В статье представлены основные молекулярные механизмы патогенеза почечно-клеточной карциномы. Рассмотрены молекулярные пути, определяющие развитие гистологических вариантов почечно¬клеточной карциномы, и роль маркеров стволовости в канцерогенезе этих опухолей.
Современные представления о молекулярных механизмах канцерогенеза при почечно-клеточной карциноме (ПКК) основаны на изучении наследственных форм рака почки. Наследственный, или семейный, рак почки составляет около 4—5 % всех ПКК и относится к проявлениям наследственных онкологических синдромов. Эти синдромы характеризуются герминальными мутациями в соответствующих генах и имеют предрасположенность к определенному гистологическому варианту ПКК [1, 2].
Синдром фон Хиппель—Линдау (VHL) — аутосомно-доминантный синдром, основным проявлением которого служит развитие доброкачественных и злокачественных опухолей в разных органах. По фенотипическим признакам синдром представляется в двух типах. Тип 1 — капиллярные гемангиобластомы сетчатки глаза и ЦНС, а также светлоклеточная ПКК. Тип 2А — капиллярные гемангиобластомы сетчатки глаза, ЦНС и феохромоцитома. Тип 2В — капиллярные гемангиобластомы сетчатки глаза, ЦНС, светлоклеточная ПКК, феохромоцитома и опухоли поджелудочной железы. Тип 2С — только феохромоцитома. При синдроме фон Хиппель—Линдау светлоклеточная ПКК развивается обычно у молодых пациентов и нередко характеризуется мультифокальным ростом и/или билатеральной локализацией. Причиной развития светлоклеточной ПКК при синдроме фон Хиппель—Линдау является герминальная мутация гена-супрессора VHL, расположенного на хромосоме 3р25 [3-4].
Конституциональные транслокации хромосомы 3 — отдельная семейная форма свелоклеточной ПКК, характеризуется сохранением интактной структуры гена VHL и отсутствием «внепочечных» проявлений синдрома фон Хиппель-Линдау [5-6].
Наследственный лейомиоматоз и рак почки - заболевание, характеризующееся развитием лейомиоматоза кожи и матки, папиллярной ПКК 2-го типа и лейомиосаркомой матки. При этом синдроме ПКК обнаруживаются обычно в виде солитарных и унилатеральных узлов, однако отличаются быстрым прогрессированием и ранним метастазированием. Развитие этого заболевания связано с герминальной мутацией гена, локализованного в области 1q42, кодирующего фермент цикла Кребса, фумаратги-дратазу (ФГ). Результаты исследований показывают, что в ФГ-дефицитных ПКК этот фермент выступает в роли опухолевого супрессора и путем двухударной модели Кнадсена участвует в инактивации 2-го аллеля [7-8].
Наследственная папиллярная карцинома почки 1-го типа. Обусловлена герминальными мутациями онкогена МЕТ, локализованного на хромосоме 7q31, что в свою очередь приводит к стимуляции деления клеток и конститутивной активации цитоплазматического домена рецептора. Молекулярная диагностика наследственной папиллярной карциномы почки 1-го типа основывается на обнаружении мутации в экзонах 15-21 гена МЕТ, кодирующих цитоплазматический домен рецептора. При этом заболевании ПКК чаще мультифокальные и билатеральные [9-10].
Синдром Берта-Хогга-Дьюба (BHD) - наследственное аутосомно-доминантное заболевание, которое характеризуется развитием множественных фиброфолликулом кожи лица, шеи, верхней части туловища и кист. Примерно у 35% пациентов с синдромом BHD обнаруживаются разные варианты ПКК, но наиболее часто встречается гибридная онкоцитарная/хромофобная опухоль, или хромофобная ПКК. При этом заболевании опухоли почки, как правило, мультифокальные и билатеральные. При синдроме BHD наблюдается герминальная мутация в гене — супрессоре FLCN, расположенном на хромосоме 17р11.2 [11, 12].
Наследственная параганглиома обусловлена герминальной мутацией в гене субъединицы В сукцинатдегидрогеназы (СДГ). У пациентов с наследственной параганглиомой наблюдаются феохромоцитомы и параганглиомы, а также СДГ-дефицитная ПКК. Изредка встречаются светлоклеточная ПКК, хромофобная ПКК или онкоцитома [13, 14].
По литературным данным, потеря экспрессии VHL наблюдается в 80% случаев спорадических светлоклеточных ПКК. Как...
