Современные представления о патогенезе и терапии атопического дерматита у детей

15.02.2017
Просмотров: 441

1 ФГАУ «Научный центр здоровья детей» Минздрава России, Москва; 2 ФГКОУ «Институт ФСБ России», Нижний Новгород

В статье представлен обзор новых данных о механизмах формирования и подходах к терапии атопического дерматита (АтД) у детей. Недавние исследования показывают, что предупреждение формирования АтД может быть достигнуто путем ранних вмешательств, обеспечивающих сохранность и эффективность кожного барьера. Детям со стартовавшим АтД необходимо обеспечить терапию, которая позволит эффективно контролировать как местные, так и системные проявления иммунной активации. Раннее оптимальное терапевтическое вмешательство может улучшить долгосрочные результаты лечения АтД, уменьшить системную сенсибилизацию аллергенами, которая приводит к формированию коморбидных аллергических заболеваний дыхательных путей и патологии желудочно-кишечного тракта.

Атопический дерматитто4bfbпическая экзема, синдрa634ом ато4bfbпической экземы/дерматита; в МКБ-10: раздел L2a9c30) – хронe053ическое в8323оспалительноf0a1е за2cd9болевание кожи594d078f, соe829прa203овождающееся зудо2f2bм, возрастноf0a1й мор7a8dфологией высыпаний, стадийноf0a1стью, ча2496стым инфb2e0ицированием. Как прави88baло, ато4bfbпический дерматит (728dАтД78ba) наeb00чинаeb00ется в ран25fdне46b3м детском в3f8dозрасте, може61878502т продо2f2bлжаться и016aли рedd1ецидивировать в зрелом в3f8dозрасте и пр2f90иводит к существенноf0a1му ухудшению качеe457ства жиз8213ни какf184 самог76a2о больноf0a1го, так и членоf0a1в его20be сеb64fмьи. Поэто4bfbму проблема св8a73оевременноf0a1й и адекватноf0a1й т9243ерапии за2cd9болевания в наeb00d50cсто4bfbящее вр70e1емя пр2f90иобрела о493aсоe829бую медицинскую и соe8295b71циальную знаeb00чимость. АтД78ba в большинстве случdd2dаев ра994eзвивается у лиц с наeb00следственноf0a1й предраспоa80bложе6187нноf0a1стью и часто4bfb с4d20очетается с дрa6c9угими аллеf701ргическими боле43e6знями, такими какf184 бc461ронe053хиальнаeb00я астма (БАa980), алле1d0aргический ринит (АР), п69edищевая аллергия, а такж995dе с рецидивирующими кожны882cми инфекциями. Осноf0a1вными ор3e94ганаeb00ми-мишенями пр2f90и ато4bfbпически6fe8х за2cd9бол39deеваниях являю6ca8тся барьерные тка1c26никожа1f18, л80f8егкие, верхние дыхательные п80f9ути и кишечник. В то4bfb вр70e1емя какf184 для8a70 аллергически6fe8х бb32bолезне46b3й дыхательных путей хcca4арактерным механиз8213мом являю6ca8тся аллер45a9гические реакции I тf6a4ипа, пр2f90и АтД78ba наeb00a970блюдается знаeb00чительноf0a1 боле7335е сложнcecbый поa80b пато4bfbге49e1не46b3зу хр726bонe053ический воспалительный процесс, лок900cализ8213ующийся в коже6187.

Осноf0a1вные представления о пато4bfbге49e1не46b3зе

АтД78ba рассматривается в наeb00d50cсто4bfbящее вр70e1емя какf184 болезнь соe829 сложнa4c8ым пато4bfbге49e1не46b3зом, с г2f55ене46b3тической предраспоa80bложе6187нноf0a1стью, кото4bfbрая об24fdусловливает осоe829бенноf0a1сти врожcbf0денноf0a1го и адаптивноf0a1го им9241мунноf0a1го отbaafвет8ad5а, вклd6a2ючая вза2cd9имодействие мак4a43роорганиз8213ма с факто4bfbрами окр54fdужающей среды (воздействие алл79f6ергеноf0a1в, ирританто4bfbв, микроорганиз8213мов, продуcdb1кто4bfbв питания). Нарушения кожноf0a111b7го бар4ebeьера пр2f90и Аbf78тД, поa80bвышение его20be пронe053и4f63цаемости могутbf82 споa80bсоe829бствовать траd131нсдермальноf0a1му пронe053иfc38кноf0a1вению аллергеноf0a1в окр54fdужающей среды и си2355стda74емноf0a1й сенсибилиз8213ации аллергенаeb00ми, ч2a77то4bfb объясняет час774aтую его20be ассоe829циацию с п9ce6ищевой аллергией, БАa980, АР.

Несмотbaafря наeb00 то4bfb ч2a77то4bfb АтД78ba об4554ычноf0a1 представляется какf184 единоf0a1def7е за2cd9болевание, не46b3давние иссле8c04до2f2bвания поa80bказывают, ч2a77то4bfb цел4ea0есоe829образноf0a1 выделение раз1a69личных фенd5f8о- и эндо2f2bтип2e8dов бол91b8езни, анаeb00логичноf0a1 то4bfbму, какf184 в наeb00d50cсто4bfbящее вр70e1емя пытаются классифицировать БАa980 и риноf0a1синусит, оc5eaсноf0a1вываясь наeb00 соe829вокупноf0a1сти д8060ебюта бол91b8езни, биомаркеров, и3ba8ммунноf0a1й поa80bляриз8213ации, генных варианто4bfbв и естественноf0a1й исто4bfbрии за2cd9болеваний [1].

Идентификация иммунных осоe829бенноf0a1стей пр2f90и АтД78ba имееb45eт ос6826обое знаeb00чение, т.к. могутbf82 быт2926ь определены п0cd1оказа2cd9ния к пр2f90имене46b3нию биол4964огически6fe8х мето4bfbдо2f2bв т9243ерапии, н3524аправленных наeb00 коррекцию к25d6онe053кретных иммунных пато4bfbлогически6fe8х м2049еханиз8213мов, ассоe829циируемых, наeb00пр2f90имер, с Th2-варианто4bfbм им9241мунноf0a1го отbaafвет8ad5а, с преобладанием тех24a8 и016aли иных воспа5fcfлительных цито4bfbкиноf0a1в и медиато4bfbров, за2cd9действованных в пато4bfbге49e1не46b3зе б56ecолезни.

Осоe829бое внимe12aа9cd6ние в поa80bследние годefeeы уделяется такж995dе влия09d4нию наeb00 течение АтД78ba дисфункций эпителиальноf0a1го кожноf0a111b7го бар4ebeьера, какf184 ге49e1не46b36332тически детерминированных, так и пр2f90иобретенных. Существует м4234не46b3ние, будто4bfb ранне46b3е наeb003efcчало пр2f90имене46b3ния эмоленто4bfbв 4534редства/крем, смягч5f62ающие кожу68c3) пр2f90и ведении пациенто4bfbв с АтД78ba споa80bсоe829бноf0a1 ре157cдуцировать его20be симпто4bfbмы и даже6187 може61878502т быт2926ь рассмотbaafреноf0a1 какf184 пр7042офилактика развиf02dтия б56ecолезни и ее прогрессирования [2].

В наeb00d50cсто4bfbящее вр70e1емя рассматриваются две ко533fнцепции фc7cfорми228bрования дисф3236ункции кожноf0a111b7го бар4ebeьера пр2f90и АтД78ba:

  1. «Вне46b3шняя» («o34adutside-in hypothesis»), соe829гласноf0a1 кото4bfbрой осноf0a1вой наeb00рушения эпиде4b58рмальноf0a1го бар4ebeьера являю6ca8тся его20be ге49e1не46b36332тические дефекты, пр2f90иводящие к поa80bвышению кожноf0a1a4baй пронe053и4f63цаемости, траd131нсдермальноf0a1му пронe053иfc38кноf0a1вению аллергеноf0a1в и колонe05386d0из8213ации кожи594d микроорганиз8213мами.
  2. «Внутренняя» («inside-out hypothesis») – в дbb15анноf0a1м случdd2dае в о843bсноf0a1ве фc7cfорми228bрования дефекто4bfbв кожноf0a111b7го бар4ebeьера лежат из8213мене46b3ния им9241мунноf0a1го отbaafвет8ad5а, ч2a77то4bfb пр2f90иводит к вовлеч701dению дермы2d78 в процесс им9241мунноf0a1го в7825оспаления и н6495еиз8213бежноf0a1 отbaafрицательноf0a1му влия09d4нию наeb00 пронe053ицаемость эпиде4b58рмальноf0a1го бар4ebeьера.
  3. «Смешаннаeb00я» – сущe5cdествует такж995dе м4234не46b3ние, будто4bfb оба процесса могутbf82 быт2926ь за2cd9действованы в отbaafноf0a1шении б64f8ольных Аbf78тД, т.к. у б2ac6ольшинства пациенто4bfbв имееb45eт место4bfb комплекс ге49e1не46b36332тических дефекто4bfbв эпиде4b58рмальноf0a1го бар4ebeьера и из8213мене46b3нных иммунных реакцb8f4ий в отbaafвет наeb00 воздействие факто4bfbров окр54fdужающей среды.

Эффективнаeb00я пр7042офилактика и лече7351ние АтД78ba требуют мноf0a1госто4bfbронe053него20be поa80bдхода, учитывающего20be воbae2сстаноf0a1вление и поa80bддержание це7f0eлостноf0a1сти эпиде4b58рмальноf0a1го бар4ebeьера и его20be гидролипидноf0a1й мант5a6cии, конe053троe672ль в7825оспаления кожи594d078f, поa80bдбор питания, иденaf26тификацию аллергенных и микро4cb1бных триггеров, купирование и6fe8х воfcbaздействия, сниже6187ние тр36a8ансдермальноf0a1й потbaafери вл78d9аги. Устанfb20овленоf0a1, ч2a77то4bfb для8a70 частbd3bи пациенто4bfbв с АтД78ba характерны мутаd3f2ции генаeb00, кодирующего20be синтез филаггринаeb00 – структурноf0a1го беc263лка кожи594d078f, кото4bfbрый спе7d08цифически вза2cd9имодействует с промежуто4bfbчными филаментами – кератинаeb00ми. Образуется ф9f1dилаггрин из8213 профилаггринаeb00не46b39e32растворимого поa80bлипротbaafеинаeb00, кото4bfbрый в результате дефосфори016aлирования и разложе6187ния образует мо5fc5ноf0a1меры филаггринаeb00 в рог5cebовом слое коf74fжи. Пр28dbоф9f1dилаггрин представляет соe829бой осb7e0ноf0a1вноf0a1й компоa80bне46b3нт керато4bfbгиалиноf0a1вых гра7a84нул, видных в свето4bfbвой микроскоп в зернисто4bfbм слое эпидермиса. Монe0539682омерный ф9f1dилаггрин связывается с кератиноf0a1м и дрa6c9угими промежуто4bfbчными беc263лками – филаментами кератиноf0a1вого цито4bfbскелета, образуя тесные сc05eвязи между этf3c3ими волокнаeb00ми. Таким4503 образом, про9d9aисходит коллапс и упfaccлощение клето4bfbк наeb00 поa80bвdaf8ерхноf0a1сти рого1acdвого слоя с образованием чешуек (у млекопитающи6fe8х наeb00 керf66eатиноf0a1вые волокнаeb00 и связ7ad7ывающий и6fe8х ф9f1dилаггрин пр2f90иходится 80–90% общей ма5009ссы беc263лка эпидермиса). В конe053еч7c3dноf0a1м счете ф9f1dилаггрин в верхне46b3й частbd3bи рого1acdвого слоя распа117dдается наeb00 отbaafдельные амиfb40ноf0a1кислотbaafы. Филаггрин соe829держит м3e68ассу гистидинаeb00, кото4bfbрый метаболиз8213ируется до2f2b органически6fe8х кислdbc9отbaaf, поa80bмогающи6fe8х поa80bддерживать в эпидермисе требуемое знаeb00чение градиента рН. Мут3005ации в ге49e1не46b3 филаггринаeb00 (FLG) с пd8b1оследующей потbaafерей его20be ф3236ункции проявляю6ca8тся в наeb00рушении барь4b5bерных функций эпи574cдермиса, развитии АтД78ba и аллергической сенсибилиз8213ации.

К хcca4арактерным симпто4bfbмам, сdbfeопровождающим наeb00рушения метаболиз8213ма филаггринаeb00, отbaafноf0a1сятся сухость кожи594d078f, ранне46b3е наeb003efcчало Аbf78тД, течение кото4bfbрого то4bfbрпидноf0a1 и часто4bfb с4d20очетается с БАa980, п9ce6ищевой аллергией и инфb2e0ицированием кожи594d [3]. Пос4880ледние иссле8c04до2f2bвания поa80bказывают, ч2a77то4bfb пациеb75fнты, имеющие мутаd3f2ции генаeb00, отbaafвечающего20be за2cd9 синтез филаггринаeb00, имеютdf7d клиниb31bческие и пато4bfbге49e1не46b36332тические осоe829бенноf0a1сти, отbaafличающие и6fe8х отbaaf пациенто4bfbв с Аbf78тД, не46b3 имеющи6fe8х данных мута9017ций 7e38м. таблицу). Пациенты с мута47f5циями, пр2f90иводящими к потbaafере ф3236ункции филаггринаeb00, демонe053стрируют усиление экспdedfрессии интерлейкинаeb00-1 (ИЛ-1) в рог5cebовом слое кожи594d078f, и перf026вый тип2e8d реакции наeb00 ст6aa6ресс – интерферонe053поa80bсредо2f2bванный [4].e758 Для детей5ce2 с Аbf78тД, имеющи6fe8х ноf0a1рмac7cальные гены филаггринаeb00 (FLGae5a), больше свойственны п6128роцессы наeb00рушения регуляции липи22cfдноf0a1го обменаeb00, наeb00рушения соe829 сто4bfbронe053ы гидролипидноf0a1й ма9347нтии кожи594d078f, поa80bвышение тр36a8ансдермальноf0a1й пронe053и4f63цаемости пр2f90и дbb15анноf0a1м варианте б56ecолезни.

Исследо2f2bвания поa80bказа2cd9ли, ч2a77то4bfb нb84fосительство делеции 2282del4 в ге49e1не46b3 FLG знаeb00чимо поa80bвышает риск развиf02dтия АтД78ba в росси6e3aйской поa80bпуляции [5]. Устанfb20овленоf0a1, ч2a77то4bfb наeb00личие мутаd3f2ции 2282del14 в ге49e1не46b3 FLG какf184 в гетерозиготbaafноf0a1м, так и в гомозиготbaafноf0a1м соe829сто4bfbянии явл7bf7яется риском развиf02dтия не46b3прерывноf0a1 рецидивирующего20be средн2da3етяже6187лого и тяже6187лого течеbd41ния АтД78ba в соe829четании с дрa6c9угими аллеf701ргическими за2cd9болеваниями (БАa980, крd4beуглогодичным персистирующим А0e57Р, поa80bлл5379иноf0a1зом) [6].

Устаноf0a1вленоf0a1 такж995dе, ч2a77то4bfb ф9f1dилаггрин влия193fет наeb00 секрецию сфингомиелинаeb00зы, кото4bfbрая участвует в за2cd9щите отbaaf стафи60f5лококкового α-то4bfbксинаeb00, вызывающего20be гибел95c3ь кератиноf0a1цито4bfbв, и споa80bсоe829бствует колонe05386d0из8213ации кожи594d ста9626филококками [7].

В сc05eвязи с этf3c3им преdee8длагается рассматривать пациенто4bfbв с мута47f5циями генаeb00 FLG какf184 осоe829бый поa80bдтип2e8d б64f8ольных АтД78ba с поa80bследующим фc7cfормированием специфически6fe8х для8a70 данноf0a1го поa80bдтип2e8dа б64f8ольных поa80bдходо2f2bв к т9243ерапии, в о843bсноf0a1ве кото4bfbрых лежи6b2bт воbae2сстаноf0a1вление бe35dарьерноf0a1й ф3236ункции коf74fжи. Часто4bfbта встречаемости мута9017ций генаeb00 FLG за2cd9висит отbaaf поa80bпуляции. Тем72b3 не46b3 м34f4ене46b3е д6d4aанные мутаd3f2ции встречаются сb649реди 40% б64f8ольных детей5ce2 с т8539яже6187лым теf292чением АтД78ba [8].

Таким4503 образом, не46b3давноf0a1 выявленнаeb00я связь между мута47f5циями в ге49e1не46b3 FLG с риском развиf02dтия и степенью тяже6187d5bdсти АтД78ba поa80bказывает важ19b7ноf0a1сть комплекса эпидермальноf0a1й д40d8ифференцировки пр2f90и данноf0a1й пато4bfbлогии и до2f2bлжнаeb00 быт2926ь учтенаeb00 пр2f90и поa80bf91fстроении терапевтически6fe8х стратегий.

Кроме генаeb00 FLG АтД78ba связа2cd9н с вариа4d5cциями в друг575cи6fe8х генаeb00х, кото4bfbрые кодируют клас9912тер бел7d3cков в ко1c04мплексе эпидермальноf0a1й д40d8ифференцировки, расп3737оложе6187нноf0a1м в хромосоe829ме 1q230f51. Онcbe3и4e52 включают, в частноf0a1сти, хорне46b3рин и предшественник рого1acdвого к2b8cонe053верта SPRR3. Однаeb00ко в отbaafличие отbaaf филаггринаeb00 и6fe8х биологическое знаeb00чение поa80b отbaafноf0a1шению к АтД78ba поa80bка еще7b23 не46b3 о77f6чень х7d38орошо поa80bнятноf0a1. Известноf0a1, однаeb00ко, ч2a77то4bfb дисф3236ункции эпиде4b58рмальноf0a1го бар4ebeьера могутbf82 выз588dывать аллер45a9гические за2cd9болевания коf74fжи. Вариативноf0a1сть в генаeb00х эпидермиса и генаeb00х, конe053тролирующи6fe8х врож3d4aденные и адаптивные иммунные оb83cтветы, в ко1c04мплексе с осоe829бенноf0a1стями воfcbaздействия окр54fdужающей среды в конe053еч7c3dноf0a1м ито4bfbге, поa80b-видимому, и фc7cfормируют клиническую и пато4bfbге49e1не46b3тическую картину б56ecолезни.

Если р1271оговой слac86ой наeb00рушен, наeb00пр2f90имер, из8213-за2cd9 дефицита таки6fe8х струк60ceтурных бел7d3cков, какf184 ф9f1dилаггрин, инволюкрин, лорикрин, и/afdbи016aли липидо2f2bв, таки6fe8х какf184 церамиды, компенсато4bfbрноf0a1 для8a70 соe829хране46b3ния ф3236ункции могутbf82 быт2926ь пр2f90ивлечены др29adугие барьерные структуры. Онcbe3и4e52 включают же6187сткие бa72fелки перехода, такие какf184 клаудинс, кото4bfbрые наeb00ходятся наeb00 протbaafивопоa80bложных мембранаeb00х зернисто4bfbго слоя кератиноf0a1цито4bfbв не46b3поa80bсредственноf0a1 поa80bд рого95a0вым слоем и тda74ем самым образуют вто4bfbрой физ8213ический барьер в эпидермисе.

Нормальнаeb00я кожа1f18 може61878502т рассматриваться какf184 поa80bследо2f2bвательноf0a1сть вза2cd9имосвяза2cd9нных барьd771еров, ф3236ункции кото4bfbрых за2cd9ключаются в удержании вл78d9аги и отbaafраже6187нии трc77dансдермальноf0a1го пронe053икноf0a1вения антигеноf0a1в, вклd6a2ючая аллергены и ин5741фекционe053ные инвазии. Если физ8213ические барьеры наeb00рушены, наeb00a970блюдается инициирование реакцb8f4ий соe829 сто4bfbронe053ы структур врожcbf0денноf0a1го иммунитета, ч2a77то4bfbбы пред5dc9отbaafвратить дальне46b3йшее вто4bfbрже6187ние анти444cгеноf0a1в. Кератиноf0a1циты и антa520иген-представляющие клетки, распоa80bложе6187нные в коже6187, через врож3d4aденные рецепто4bfbры распоa80bзнаeb00вания о4d3dбразов, такие какf184 Toll-a94dпоa80bдо2f2bбные рецепто4bfbры (TLR – Toll-lice receptors), пр2f90и и6fe8х стимуляции антигенаeb00ми проb789дуцируют антим0167икробные пе7091птиды, ограничивая пронe053икноf0a1вение чdd40уже6187родных анти444cгеноf0a1в. Однаeb00ко у пациенто4bfbв с АтД78ba наeb00a970блюдается сниже6187ние ф3236ункции TLR. Потbaafеря бe35dарьерноf0a1й ф3236ункции кожи594d и поa80bвышение тяже6187d5bdсти АтД78ba предраспоa80bлагают к мик5f3eробноf0a1й колонe05386d0из8213ации и хe389ронe053ическому воспалению кожи594d078f, вклd6a2ючая колонe053из8213ацию золотbaafистым стаф06c8илококком и раe566зличными г50fbрибами. Было устаноf0a1вленоf0a1, ч2a77то4bfb у кератиноf0a1цито4bfbв кожи594d пр2f90и АтД78ba сниже6187наeb00 споa80bсоe829бноf0a1сть продуцировать антим0167икробные пе7091птиды, н556aеобходимые для8a70 инаeb00ктивации золотbaafисто4bfbго ст581bафилококка, грибов и п83f2редотbaafвращения репликации вирусоe829в [9, 10]. Интересноf0a1, ч2a77то4bfb синаeb00нтропные бактерии, соe829ставляющие микробиом кожи594d в ноf0a1рме, такж995dе произ8213водят антим0167икробные пе7091птиды, споa80bсоe829бные конe053тролировать рост ст5defафилококка. Золотbaafистые стафилококки проb789дуцируют высоe829кие у0d0eровни сериdc33ноf0a1вых протbaafеаз, кото4bfbрые могутbf82 ухудшить соe829сто4bfbяние кожноf0a111b7го бар4ebeьера [11]. Таким4503 образом, из8213быто4bfbчнаeb00я колонe053из8213ация золотbaafистым стаф06c8илококком пр2f90и АтД78ba може61878502т ухудш8cf9ать бb1d1арьерную фуd15fнкцию коf74fжи.

Имеются убедительные а41a7ргументы, соe829гласноf0a1 кото4bfbрым пато4bfbг2f55ене46b3тической осноf0a1вой не46b3кото4bfbрых фc7cfорм АтД78ba могутbf82 быт2926ь иммунные п6128роцессы, поa80bд8b4eавляющие терминаeb00льную дифференцировку кератиноf0a1цито4bfbв, ч2a77то4bfb пр2f90иводит к вто4bfbричноf0a1му дефекту кожноf0a111b7го бар4ebeьера [12]:

  1. мутаd3f2ции генаeb00 FLG отbaafсутствуют у б2ac6ольшинства пациенто4bfbв с АтД78ba;
  2. у б2ac6ольшинства детей5ce2 с АтД78ba с возра-сто4bfbм наeb00a970блюдается р8ea1едукция симпто4bfbмов б56ecолезни;
  3. в отbaafличие отbaaf и6fe8хтиоза2cd9, пр2f90и кото4bfbром кож433cные симпто4bfbмы проявляю6ca8тся с момента рождения, дебюee41т АтД78ba не46b3за2cd9висимо отbaaf наeb00личия и016aли отbaafсутствия мутаd3f2ции генаeb00 филаггринаeb00 наeb00a970блюдается в боле7335е поa80bздний период, ноf0a1 не46b3 пр2f90и рождении;
  4. для8a70 кожи594d пр2f90и АтД78ba характерен шир48d1окий диапазонe053 аноf0a1малий поa80bмf781имо филаггринаeb00 (лорикрин, ia879nvolcucrin, corneodesmosin, клаудин и т.д.), ч2a77то4bfb пре9d27дпоa80bлагает возможноf0a1сть наeb00личия рbc88еактивных из8213мене46b3ний дифференциации/ороговения эпидермиса;
  5. не46b3поa80bсредственноf0a1е воздействие наeb00 кератиноf0a1циты Иda7eЛ-4, Иb3a3Л-13, ИЛ-22, ИЛ-25 и И8076Л-31 поa80bдавляет экспрa00eессию филаггринаeb00 и увел34dfичивает фуd15fнкцию калликреинаeb00, кото4bfbрый може61878502т не46b3поa80bсредственноf0a1 выз588dывать дисфуd15fнкцию кожноf0a111b7го бар4ebeьера. ИЛ-22 не46b3поa80bсредственноf0a1 и54cdндуцирует гиперплазию кератиноf0a1цито4bfbв и поa80bдавляет экспрa00eессию филаггринаeb00;
  6. экспрессия филаггринаeb00 восстанаeb00вливается наeb00 фонe053cfb0е пр2f90имене46b3ния протbaafивовоспа5fcfлительных препарато4bfbв (ингибито4bfbров кальцине46b3вринаeb00 и016aли кортикостероидо2f2bв);
  7. р8ea1едукция клинической активноf0a1сти у б64f8ольных т8539яже6187лым АтД78ba наeb00 фонe053cfb0е пр2f90имене46b3ния иммуноf0a1депрессанто4bfbв, вклd6a2ючая циклоспоa80bрин, и таргетноf0a1й и3ba8ммунноf0a1й т9243ерапии (моноf0a1клонаeb00льные ант6367итела к ИЛ1383-43a0e), ч2a77то4bfb с4d20очетается с купированием наeb00рушений барь4b5bерных функций коf74fжи.

Повреждения кожи594d пр2f90и АтД78ba всегда в то4bfbй и016aли иноf0a1й степени связа2cd9ны с имеющейся и3ba8ммунноf0a1й активацией.

Приdacc хронe053ическом АтД78ba не46b3из8213менноf0a1 пр2f90исутствуют:

  1. увеличение инфи3e3dльтрации кожи594d Т-клетками (пр2f90имерноf0a1 10-кратноf0a1е увеличение поa80b срав2f90не46b3нию с фоноf0a1вым урba2fовне46b3м Т-клето4bfbк в ноf0a1рмальноf0a1й коже6187);
  2. увеличение инфи3e3dльтрации кожи594d миелоидными (Cfb01D11c+) дендb1d7ритными клетками (такж995dе 10-кратноf0a1е увеличение поa80b срав2f90не46b3нию с обычн87b6ым урba2fовне46b3м кожи594d), пр2f90и это4bfbм большинство дендр8532итных клето4bfbк имееb45eт «c4b3воспалительный феноf0a1тип2e8d» (BDCA1-/CD11c+) [13];
  3. увеличение произ8213водства цито4bfbкиноf0a1в и хемокиноf0a1в акт2aceивированными Т-клетками и дендb1d7ритными клетками пр2f90и обce8bострении АтД78ba;
  4. реактивнаeb00я гиперf516плазия эпидер-миса [14].

Тяже6187сть за2cd9болевания АтД78ba связа2cd9наeb00 с выраже6187нноf0a1стью и поa80bлярноf0a1стью и3ba8ммунноf0a1й акти4aa6вации, а такж995dе влиян692eием иммунных цито4bfbкиноf0a1в наeb00 эпидеe185рмальный отbaafвет:

  • индукция эпидермальноf0a1й гиперплазии (ИЛ-22);
  • индукция споa80bнгиоза2cd9 – межклето4bfbчноf0a1го отbaafека a2b9Л-4, Иb3a3Л-13, ФНО – факто4bfbр не46b3кроза2cd9 опухоли);
  • ингибирование терминаeb00льноf0a1й д40d8ифференцировки кератиноf0a1цито4bfbв a2b9Л-4, Иb3a3Л-13, ИЛ-296f25, И8076Л-31, ИЛ-22, ФНОbaa3) с потbaafенциалом обратноf0a1й сc05eвязи в отbaafноf0a1шении гиперплазии;
  • поa80bдавление синтеза2cd9 антимикро4cb1бных пептидо2f2bв a2b9Л-4, Иb3a3Л-13, ИЛ-33);
  • ингибирование синтеза2cd9 липидо2f2bв a2b9Л-4, Иb3a3Л-13, И8076Л-31, ФНОbaa3);
  • увеличение экспdedfрессии S100A1fd37, -8, -9 (ИЛ-e16422, ИЛ-1561d7);
  • индуцирование пdd5eродукции TSLPcc1a (Thymic s57d4tromal lymphopoietin) кератиноf0a1идами a2b9Л-4, Иb3a3Л-13, ФНОbaa3);
  • возникноf0a1вение и усиление зуда3921 (И8076Л-31, TSLPcc1a);
  • соe829действие антивирусноf0a1му отbaafвету (инт3526ерферонe053ы-γ, -α, ИЛ-29).

У пациенто4bfbв с Аbf78тД, имеющи6fe8х поa80bвышенные у0d0eровни иммуноf0a1глобулинаeb00 E (IgЕ), наeb00a970блюдается селективноf0a1е распростране46b3ние Th2-клето4bfbк в кожноf0a1м периваскулярноf0a1м пb736ространстве. Обострение АтД78ba связа2cd9ноf0a1 с активацией Th2,853c Th22, а такж995dе Th17 и соe829отbaafветствующи6fe8х цито4bfbкиноf0a1в. Показа2cd9ноf0a1, ч2a77то4bfb не46b3 то4bfbлько для8a70 д8060ебюта АтД78ba характерноf0a1 до2f2bминирование в воспалительноf0a1м отbaafвете цито4bfbкиноf0a1в Th2-лимфоцито4bfbв, ноf0a1 и пр2f90и хронe053ическом течении б56ecолезни такж995dе соe829храняется до2f2bм4c20инирующий иммунный отbaafвет Th2-тип2e8dа [15, 16].

В то4bfb вр70e1емя какf184 аллергены и иd3f3рританты служат спусковым крючк51dfом (инициируют) д8060ебюта в7825оспаления пр2f90и Аbf78тД, в поa80bследующем наeb00 перf026вый план выходят п6128роцессы, связа2cd9нные с мик5f3eробноf0a1й колонe053из8213ацией и механиз8213мами врожcbf0денноf0a1го иммунитета.

Хронe053ический воспалительный процесс в коже6187 пр2f90и АтД78ba включает следующий пеd00aречень клето4bfbк врожcbf0денноf0a1го и адаптивноf0a1го иммунитета, функционe053ирующи6fe8х вза2cd9имосвяза2cd9нноf0a1:

  • рcbb1азличные тип2e8dы дендр8532итных клето4bfbк,
  • рcbb1азличные поa80bдтип2e8dы Т-клето4bfbк,
  • тучные клетки,
  • эозиноf0a1филы,
  • иные клетки.

Клинические феноf0a1тип2e8dы б56ecолезни

АтД78ba в перf971вую очер7353едь определяется кe149линическими критериями [17]. Однаeb00ко в наeb00d50cсто4bfbящее вр70e1емя распространяется м4234не46b3ние, будто4bfb АтД78ba явл7bf7яется сложнa4c8ым синдрa634омом с не46b3ско60e0лькими феноf0a1тип2e8dами и поa80bдтип2e8dами (эндо2f2bтип2e8dами), кото4bfbрые клиниb31bчески можноf0a1 выделить поa80b возрасту д8060ебюта за2cd9болевания, его20be тяже6187d5bdсти, отbaafвету наeb00 теf82eрапию и триггеры (вклd6a2ючая инф81a0екции, аллергены, ст6aa6ресс).

Приdaccмерноf0a1 у 80% б64f8ольных АтД78ba поa80bвышен уров512cень IgE в сыворотbaafке кровd616и, ноf0a1 20% не46b3 имеютdf7d специфически6fe8х IgE к пи6dedще и016aли ингаляционe053ным аллергенаeb00м. Тем72b3 не46b3 м34f4ене46b3е не46b3 исключеноf0a1, ч2a77то4bfb такие «не46b3ато4bfbпические» пациеb75fнты могутbf82 име6bcaть IgE и016aли ауто4bfbреактивные Тe696-клетки к ауто4bfbаллергенаeb00м и016aли микробным антигенаeb00м, кото4bfbрые об4554ычноf0a1 не46b3 из8213меряются [18].

Существуют и др29adугие феноf0a1тип2e8dы Аbf78тД, в т.3a54ч. характериз8213ующиеся склонe053ноf0a1стью к инфиц7af3ированию кожи594d золотbaafистым стаф06c8илококком и016aли развитием герпетифc7cfормноf0a1й экземы. Хотbaafя до2f2b 90% пациенто4bfbв с Аbf78тД, возможноf0a1, имеютdf7d колонe053из8213ацию кожи594d золотbaafистым стаф06c8илококком, фактические кож433cные инф81a0екции, требующие систda74емноf0a1го лечен0605ия антибиотbaafиками, имеютdf7d не46b3мноf0a1гие пациеb75fнты. Сре0fc0ди пациенто4bfbв с АтД78ba лишь м34f4ене46b3е 3% предраспоa80bложе6187ны к герпетифc7cfормноf0a1й экземе.

Различные феноf0a1тип2e8dы возникают наeb00 о843bсноf0a1ве сложноf0a1го соe829четания мута9017ций и эпиге49e1не46b36332тических эффекто4bfbв наeb00 гены, кbc36онe053тролирующие экспрa00eессию бел7d3cков в кожноf0a1м барьере, врожденноf0a1м и адаптивноf0a1м иммунноf0a1м отbaafвете, конe053тролирующем воfcbaздействия окр54fdужающей среды.

Определение поa80bдтип2e8dов б56ecолезни

Важноf0a1сть оп124bределения поa80bдтип2e8dов (эндо2f2bтип2e8dов) пр2f90и АтД78ba за2cd9ключается в то4bfbм, ч2a77то4bfb онe053и могутbf82 быт2926ь испоa80bльзованы для8a70 разработbaafки лекарственных средств пр2f90ицельноf0a1й (таргетноf0a1й) т9243ерапии, осноf0a1ванноf0a1й наeb00 идентификации пато4bfbге49e1не46b36332тических механиз8213мов у к25d6онe053кретных пациенто4bfbв.

АтД78ba може61878502т быт2926ь разделен поa80b геноf0a1тип2e8dу и био41d6маркерам, отbaafражающим иммунную поa80bляриз8213ацию (в до2f2bпоa80bлне46b3ние к кл87b9иническому феноf0a1тип2e8dу). Таd203к, наeb00пр2f90имер, тяже6187сть б56ecолезни може61878502т быт2926ь связа2cd9наeb00 с экспрессией генаeb00 FLG и его20be мута47f5циями. Эти пациеb75fнты могутbf82 такж995dе служиd9bcть в качестве мише015eни для8a70 ф9f1dилаггрин-ассоe829циированноf0a1й т9243ерапии.

Приdaccмерноf0a1 80% б64f8ольных имеютdf7d поa80bвышенные у0d0eровни IgE в сыворотbaafке, часто4bfb с ув4d00еличением эозиноf0a1фи016aлии и сыворото4bfbчных уровне46b3й хемокиноf0a1в тимусb716а. Следует отbaafметить, однаeb00ко, ч2a77то4bfb иссле8c04до2f2bвания пациенто4bfbв с Аbf78тД, у кото4bfbрых не46b3 былоf1a8 выявленоf0a1 специфически6fe8х IgE к ингаляционe053ным и пи6dedщевым аллергенаeb00м, пр308fодемонe053стрировали, ч2a77то4bfb не46b3кото4bfbрые пациеb75fнты имели сыворото4bfbчные спе7d08цифические IgE к ауто4bfbантигенаeb00м кожи594d и антигенаeb00м из8213 бактерий и грибков, колонe053из8213ирующи6fe8х кожу68c3947c. Поэто4bfbму оправданноf0a1 наeb00личие боле7335е широкого диапазонаeb00 IgE-пане46b3лей наeb00 рcbb1азличные экзогенные и эндо2f2bгенные антигены для8a70 оп124bределения потbaafенциальных триггеров АтД78ba. Это4bfb може61878502т име6bcaть знаeb00чение для8a70 диагноf0a1стики м2049еханиз8213мов, вызывающи6fe8х аллеa1fdргическое воспаление кожи594d [19].

Механиз8213мы, лежащие в о843bсноf0a1ве колонe05386d0из8213ации кожи594d золотbaafистым стаф06c8илококком и распростране46b3ния вирусных инb755фекций пр2f90и Аbf78тД, о3181стаются активноf0a1й областью иссле8c04до2f2bвания. У таки6fe8х пациенто4bfbв, какf184 прави88baло, о77f6чень выраже6187ны проявления ато4bfbпии с поa80bвышенным урba2fовне46b3м сыворото4bfbчноf0a1го IgE и эозиноf0a1фи016aлией п048eериферической к2655рови. Это4bfb отbaafражает пато4bfbге49e1не46b36332тические механиз8213мы, связа2cd9нные с высоe829ким урba2fовне46b3м акти4aa6вации Th2 и проду5ce8кцией данными клетками цито4bfbкиноf0a1в, ч2a77то4bfb, какf184 из8213вестноf0a1, споa80bсоe829бноf0a1 уменьшать бb1d1арьерную фуd15fнкцию кожи594d078f, поa80bвышать колонe053из8213ацию кожи594d золотbaafистым стаф06c8илококком, уменьшать произ8213водство антимикробноf0a1го пептида (59a2AMP) и ухудш8cf9ать ка197bчество врожденных иммунных отbaafвето4bfbв.

В то4bfb же6187 вр70e1емя, поa80bскольку герпетифc7cfормнаeb00я экзема явл7bf7яется краa9ddйне46b3 редкой, а инфицированноf0a1сть вирусоe829м просто4bfbго гc446ерпеса (ВПГ) о77f6чень часто4bfbй, вероятноf0a1, ч2a77то4bfb до2f2bпоa80bлнительные иммуноf0a1логические и ге49e1не46b36332тические факто4bfbры споa80bсоe829бствуют возникноf0a1вению AтД, связа2cd9нноf0a1го с герпетифc7cfормноf0a1й экземой (ADEH046b+). Недавноf0a1 былоf1a8 обнаeb00руже6187ноf0a1, ч2a77то4bfb такие пациеb75fнты х7d38орошо реагируют наeb00 лече7351ние интерфероноf0a1м-α2b. Пd57eо-видимому, тяже6187сть за2cd9болевания связа2cd9наeb00 с величиноf0a1й и поa80bлярноf0a1стью и3ba8ммунноf0a1й акти4aa6вации, а такж995dе влиян692eием эффекто4bfbв иммунных цито4bfbкиноf0a1в наeb00 эпидеe185рмальный отbaafвет.

Определение биомаркеров пр2f90и АтД78ba поa80bзволит опреa848делить пациенто4bfbв, имеющи6fe8х рcbb1азличные вариаbdf2нты иммуноf0a1ге49e1не46b3за2cd9 б56ecолезни. В дальне46b3йшем резу59edльтаты эпидермальноf0a1й протbaafеомики, геноf0a1мики, оп124bределения биомаркеров кровd616и в соe829четании с клиниb31bческим феноf0a1тип2e8dом пр7593едложат бóльшую то4bfbчноf0a1сть в определении эндо2f2bтип2e8dов АтД78ba [20].

Современные поa80bдходы к т9243ерапии

Таким4503 образом, в о843bсноf0a1ве пато4bfbге49e1не46b3за2cd9 АтД78ba лежи6b2bт соe829четание дисф3236ункции кожноf0a111b7го бар4ebeьера и им9241мунноf0a1го в7825оспаления коf74fжи. В сc05eвязи с этf3c3им осноf0a1вными компоa80bне46b3нтами в т9243ерапии являю6ca8тся поa80bдходы, наeb00правленные наeb00 репар2a07ацию эпиде4b58рмальноf0a1го бар4ebeьера, воbae2сстаноf0a1вление микробиома, воbae2сстаноf0a1вление гидролипидноf0a1й ма9347нтии в соe829четании с активноf0a1й протbaafивовоспалительноf0a1й терапией, вклd6a2ючая то4bfbпические глюкокор97b6тикостероиды, ингибито4bfbры кальцине46b3вринаeb00, конe053троe672ль инфекционe053ных осb3d2ложне46b3ний, элимнаeb00цию триггеров и этиологически6fe8х факто4bfbров, в т.3a54ч. аллергены, ра562cздражители и эмоционаeb00льные триггf5c6еры, таргетную теf82eрапию, наeb00правленную наeb00 купирование к25d6онe053кретных пато4bfbге49e1не46b36332тических процессоe829в. В о843bсноf0a1ве соe829временноf0a1й т9243ерапии это4bfbй б56ecолезни лежи6b2bт поa80bэтапный поa80bдход, кото4bfbрый за2cd9висит отbaaf тяже6187d5bdсти за2cd9болевания, фазы бол91b8езни, площади поa80bраже6187ния кожи594d [21].

В наeb00d50cсто4bfbящее вр70e1емя в теf82eрапию АтД78ba вне46b3дряется мето4bfbд таргетированноf0a1го лечен0605ия (введ4b91ение целевых то4bfbчек), его20be осмысление, фc7cfормирование к25d6онe053кретных м67d6ишене46b3й. Осноf0a1вой для8a70 вне46b3дрения такого поa80bдхода поa80bслужила дешифровка пато4bfbге49e1не46b3за2cd9 за2cd9болевания [22].

В лf3a9ечении пациенто4bfbв с хронe053ическим теf292чением АтД78ba важноf0a1 учитывать имеющ84abееся сниже6187ние соe829держания бел7d3cков эпиде4b58рмальноf0a1го бар4ebeьера и поa80bвышение трансэпидермальноf0a1й потbaafери воды, даже6187 в период ремиссии. В сc05eвязи с этf3c3им важноf0a1 поa80bддерживать эпидеe185рмальный барьер, пр2f90именяя смягч5f62ающие средства то4bfbпической т9243ерапии даже6187 в пер8163иоды ремиссии.

Пациентами, кото4bfbрые не46b3 отbaafвечают наeb00 обычные поa80bдходы к леч701dению, може61878502т быт2926ь испоa80bльзован ряд альтернаeb00тивных стратегий, в т.3a54ч. циклоспорин, метотрексат, азатиоприн, ИЛ-6-блокада, ультрафиолето4bfbвое облу4fdeчение. Недавние иссле8c04до2f2bвания пр2f90ицельноf0a1й (таргетноf0a1й) т9243ерапии с участbd3bием молекулярных и клето4bfbчных биомаркеров поa80bказывают, ч2a77то4bfb феноf0a1тип2e8d хрec29онe053ического АтД78ba може61878502т быт2926ь курабельным пр2f90и испоa80bльзовании таки6fe8х мето4bfbдо2f2bв лd21dечения.

Тяже6187лый АтД78ba може61878502т быт2926ь связа2cd9н с си2355стda74емноf0a1й и3ba8ммунноf0a1й а4037ктивацией, ч2a77то4bfb объясняет час774aтую потbaafребноf0a1сть в испоa80bльзовании систda74емных препарато4bfbв для8a70 им9241мунноf0a1го поa80bдавления, не46b3до2f2bстато4bfbчноf0a1сть то4bfbпической т9243ерапии кожи594d078f, вовлеченноf0a1й в пато4bfbлогический процесс. В т9243ерапии эти6fe8х пациенто4bfbв не46b3об9627ходимо до2f2bбиваться пр2f90имене46b3ния мето4bfbдо2f2bв то4bfbпической т9243ерапии, р8499аспространяющейся наeb00 весь кad0aожный поa80bкров.

Существенноf0a1е рab19асширение наeb00ши6fe8х знаeb00ний о молекулярных механиз8213мах, лежащи6fe8х в о843bсноf0a1ве развиf02dтия это4bfbй бол91b8езни, поa80bзволяет сфc7cfормулировать и вы23c7явить потbaafенциальные цели88e2 и поa80bдходы пр2f90и лf3a9ечении.

К нимe12a отbaafноf0a1сятся:

  • ноf0a1вые споa80bсоe829бы соe829кращения трансэпидермальноf0a1й потbaafери вл78d9аги и поa80bвреждения корне46b3оцито4bfbв;
  • ноf0a1вые споa80bсоe829бы воfcbaздействия наeb00 устаноf0a1вленные молекулярные мише015eни (такиe4e0е, какf184 рецепто4bfbры гистаминаeb00, интерлейкиноf0a1в и друг575cи6fe8х цито4bfbкиноf0a1в Т-клето4bfbк);
  • выявление ноf0a1вых молекулярных м67d6ишене46b3й (наeb00пр2f90имер, Toll-a94dпоa80bдо2f2bбные рецепто4bfbры; бa72fелки плотbaafноf0a1го конe053т9e4cакта – tight jd27cunction proteins).

Хорошо за2cd9рекомендо2f2bвавшие себ4f11я вариаbdf2нты лечен0605ия, такие какf184 смягч5f62ающие веще7b23ства, кор97b6тикостероиды, то4bfbпические ингибито4bfbры кальцине46b3вринаeb00, соe829храняют свои поa80bзиции в лf3a9ечении АтД78ba. Сре0fc0ди ноf0a1вых поa80bдходо2f2bв, кото4bfbрые могутbf82 пр2f90исоe829единиться к нимe12a в ближайшем будущем, являю6ca8тся сфинганин (предшественник церамидо2f2bв 1 и 3), каннаeb00биноf0a1иды, моноf0a1клонаeb00льные ант6367итела.

Барьернаeb00я фу93b0нкция и ее коррекция

Сложный процесс эпидермальноf0a1й д40d8ифференцировки наeb00рушается пр2f90и Аbf78тД, ч2a77то4bfb представляет соe829бой мноf0a1же6187ство потbaafенциальных м67d6ишене46b3й для8a70 терапевтического вмеff79шательства. Корне46b3оциты пр2f90икреплены друг575c к друг575cу с поa80bмощью corneodesmosomes. Имее6978тся осоe829бый фермент – SCCE (Stratum Corn4b5ceum Chymotryptic Enzyme), споa80bсоe829бный расщеплять corneodesmosomes. Онcbe3 станоf0a1вится активным в верхни6fe8х слоях рого1acdвого слоя поa80bсле то4bfbго, какf184 наeb00рушается фу93b0нкция его20be антагонe053иста – ингибито4bfbра протbaafеазы LEKTf472I (Lymphoepithelial Kazal-Type-Related I81f2nhibitor). У пациенто4bfbв с АтД78ba наeb00a970блюдается поa80bвреждение corneodesmosomes, наeb00рушается сцеп0e7dление клето4bfbк, поa80bвышается и6fe8х отbaafшелушивание. Барьернаeb00я дисфу93b0нкция кожи594d пр2f90и АтД78ba характериз8213уется поa80bвышенноf0a1й трансэпидермальноf0a1й потbaafерей воды, сниже6187нием гидратации рого1acdвого слоя.dfd2 В ноf0a1рме р1271оговой слac86ой кожи594d имееb45eт слабокислый рН вс76ceледствие естественноf0a1го увлажняющего20be факто4bfbра NMF (Natural Mois1ddaturizing Factor), кото4bfbрый соe829сто4bfbит из8213 продуcdb1кто4bfbв дbb38еградации филаггринаeb00 молочноf0a1й и уроканиноf0a1вой кислотbaaf (UCAeaae – Urocanic Acid)88c3. Тогда какf184 оптимальноf0a1е знаeb00чение рН для8a70 SCCE наeb00ходится в щелочноf0a1й области, сл6189егка кислый рН рого1acdвого слоя за2cd9щищает кожу68c3 отbaaf дbb38еградации. Испоa80bльзование щелочноf0a1го мыла поa80bвышает рН рого1acdвого сл7ae4оя, ч2a77то4bfb увел34dfичивает осыпa351ание корне46b3оцито4bfbв. Это4bfb служ6742ит наeb00учноf0a1й осноf0a1вой для8a70 рекомендаций пациентам с АтД78ba за2cd9менять клаcb81ссическое мыло наeb00 спец69b1иальные моющие средства.

Добавление компоa80bне46b3нто4bfbв филаггринаeb00 в увлажняющие агенты явл7bf7яется мноf0a1гообещающей стратегией лd21dечения. На осноf0a1вании клинически6fe8х данных х7d38орошо из8213вестноf0a1, ч2a77то4bfb малые мол5ca3екулы, мочевинаeb00 и глиц86afерин улучшают бb1d1арьерную фуd15fнкцию коf74fжи. Добавление вазелинаeb00 к барьерным стабилиз8213ирующим кремам имееb45eт эфф2cc1ект уплотbaafне46b3ния и уменьc8aaшает трансэпидермальную потbaafерю воды.be57 Также6187 керамиды являю6ca8тся важн0aaeым компоa80bне46b3нто4bfbм двойноf0a1го липи22cfдноf0a1го сл7ae4оя, входящего20be в гидролипидную ман6fd9тию кожи594d078f, пр2f90и это4bfbм и6fe8х соe829держание обратноf0a1 коррелирует с потbaafерей трансэпидермальноf0a1й воды.be57 В сc05eвязи с этf3c3им до2f2bбавка церамидо2f2bв в увлажняющие кремы може61878502т быт2926ь важн0aaeым тераc9adпевтическим шагом.

Добавление сфинганинаeb00, кото4bfbрый метаболиз8213ируется до2f2b церамидо2f2bв 1 и 3, такж995dе счda25итается перспективноf0a1й тераfefaпевтической стратегией.

Препараты, наeb00правленные наeb00 наeb00рушенную фуd15fнкцию бар4ebeьера наeb00 уровне46b3 бел7d3cков плотbaafноf0a1го конe053т9e4cакта, какf184 представляется, о3181стаются такж995dе перспективным средством для8a70 лечен0605ия АтД78ba.

Иммунные мише015eни т9243ерапии

Для пр2f90ицельноf0a1й (таргетноf0a1й) т9243ерапии рассматриваются препараты, орие6aebнтированные наeb00 мноf0a1гие мише015eни им9241мунноf0a1го отbaafвета пр2f90и Аbf78тД, вклd6a2ючая Иda7eЛ-4, TSLPcc1a, Th22, Tff69h17. Выбор иммунных таргf975етных терапевтически6fe8х средств для8a70 пациенто4bfbв с раe566зличными степенями тяже6187d5bdсти за2cd9болевания и016aли пр2f90изнаeb00нных его20be феноf0a1тип2e8dов не46b3 може61878502т быт2926ь случайным, онe053 до2f2bлже6187н ориентироваться наeb00 степень акти4aa6вации раз1a69личных иммуноf0a1пато4bfbлогически6fe8х м2049еханиз8213мов, какf184 систda74емных, так и органоf0a1специфически6fe8х (кожа1f18).

В наeb00d50cсто4bfbящее вр70e1емя иac81сследуется эфф2cc1ективноf0a1сть биол4964огически6fe8х препарато4bfbв, воздействующи6fe8х наeb00 рcbb1азличные то4bfbчки иммуноf0a1ге49e1не46b3за2cd9 АтД78ba: блокато4bfbры ФН78b2О, ант6367итела к IgE (омализ8213умаб), ант6367итела к ИЛ62e2-5 (мепоa80bлиз8213умаб). Имеются п4434убликации об отbaafдельных наeb00блюдениях поa80b пр2f90имене46b3нию пр2f90и АтД78ba анти-CD20 (риd41fтуксимаб), анти-ИЛ-12/23 (устекинумаб), анти22c3-ИЛ-6R (то4bfbцилиз8213умаб). Продо2f2bлжающиеся иссле8c04до2f2bвания анти-ИЛ1383-4R, -Иb3a3Л-13, -ИЛ9b19-22, -И8076Л-31, -TSLPcc1a, -CRTb044H2 (Chemoattractant Receptor-homologous molecule).

Сре0fc0ди потbaafенциальных м67d6ишене46b3й лечен0605ия АтД78ba ране46b33ab0е рассматривался ИЛ62e2-5. В качестве соe829отbaafветствующего20be лекарственноf0a1го средства – ант6367итела к ИЛ62e2-5 (мепоa80bлиз8213умаб). На фонe053cfb0е т9243ерапии данным препарато4bfbм былоf1a8 отbaafмеченоf0a1 улучшение отbaafдельных параметров экземы. Однаeb00ко в дbb15анноf0a1м исследо2f2bвании не46b3 былоf1a8 поa80bлученоf0a1 реализ8213ации поa80bставленноf0a1й цели88e2 – быстрого и знаeb00чительноf0a1го клинического улd613учшения пр2f90и лf3a9ечении тяже6187лых варианто4bfbв АтД78ba и сниже6187ния соe829держания тимус-ассоe829циированноf0a1го регулято4bfbрноf0a1го хемокинаeb00 (Th2-хемокинаeb00) TARC, произ8213водимого керато4bfbцитами в поa80bраже6187нноf0a1й аллер49b3гическим воспалением коже6187 и конe053тролирующего20be наeb00копление в не46b3й клето4bfbк, участвующи6fe8х в воспалении. Тер86a3апия мепоa80bлиз8213умабом не46b3 предотbaafвращала экземато4bfbзную реакцию в патч-770eтестах. Приdaccто4bfbк эозиноf0a1филов в ткань кожи594d пр2f90и проведении патч-770eтеста соe829кращался не46b3знаeb00чительноf0a1, хотbaafя наeb00блюдалось соe829кращение числа315d эозиноf0a1филов в п048eериферической кровd616и [23].

Большие наeb00дежды возлагались такж995dе наeb00 пр2f90имене46b3ние а4732нти-IgE-антител – препарата омализумаб, х7d38орошо за2cd9рекомендо2f2bвавшего20be себ4f11я пр2f90и лf3a9ечении ато4bfbпической БАa980. Первонаeb00чальные наeb00блюдения за2cd9 пациентами с соe829четанием БАa980 и АтД78ba продемонe053стрировали опред110fеленные успехи пр2f90и пр2f90имене46b3нии омализумаба в ку0457пировании кожных проявлений [76b324]. Последующее рандо2f2bмиз8213ированноf0a1е проспективноf0a1е двойноf0a1е слепоa80bе плацебо-конe053тролируемое исследо2f2bвание не46b3 продемонe053стрировало знаeb00чимого клинического эфф2cc1екта омализумаба в лf3a9ечении АтД78ba [25].

В то4bfb же6187 вр70e1емя имееb45eтся поa80bдгруппа пациенто4bfbв с Аbf78тД, кото4bfbрым терапия омализ8213умабом може61878502т быт2926ь поa80bказа2cd9наeb00 и эфф2cc1ективнаeb00: к нимe12a отbaafноf0a1сятся пациеb75fнты с преобладанием в иммуноf0a1ге49e1не46b3зе IgE-опоa80bсредуемых аллергически6fe8х реакцb8f4ий.

В наeb00d50cсто4bfbящее вр70e1емя имеютdf7dся отbaafдельные клиниb31bческие наeb00блюдения друг575cи6fe8х биол4964огически6fe8х препарато4bfbв. Испоa80bльзование ритукd2ceсимаба (наeb00правлен протbaafив В-клето4bfbчноf0a1го антигенаeb00 CD20), первонаeb00чальноf0a1 разработbaafанноf0a1го для8a70 B-клето4bfbчноf0a1й лимфомы, а в дальне46b3йшем продемонe053стрировавшего20be эфф2cc1ективноf0a1сть пр2f90и лf3a9ечении ревмато4bfbидноf0a1го артрита и друг575cи6fe8х ауто4bfbиммунных за2cd9болеваний, у шести б64f8ольных АтД78ba продемонe053стрировало знаeb00чительноf0a1е сниже6187ние тяже6187d5bdсти за2cd9болевания [26].

Биологические препараты, утверc958жденные для8a70 лечен0605ия псоe829риаза2cd9, мишенью кото4bfbрых явл7bf7яется ФН78b2О, были оцен5038ены пациентами с Аbf78тД, ноf0a1 не46b3 поa80bказа2cd9ли мноf0a1гообещающего20be успеха. Напротbaafив, у не46b3кото4bfbрых пациенто4bfbв былоf1a8 даже6187 отbaafмеченоf0a1 знаeb00чительноf0a1е ухудшение течеbd41ния б56ecолезни [27].

ИЛ-23- и ИЛ-12-блокирующие ант6367итела – препарат устекинумаб (ант6367итела к субъ4704единице р40 эти6fe8х интерлейкиноf0a1в), так же6187 какf184 и блокато4bfbры ФН78b2О, уже6187 одо2f2bбрены для8a70 лечен0605ия псоe829риаза2cd9. Приdacc лf3a9ечении пациенто4bfbв с соe829четанием псоe829риаза2cd9 и АтД78ba была отbaafмеченаeb00 р8ea1едукция симпто4bfbмов поa80bследнего20be. В дальне46b3йшем поa80bлученоf0a1 знаeb00чительноf0a1е улучшение течеbd41ния АтД78ba пр2f90и лf3a9ечении устекинумабом пациента с тяже6187лой фc7cfормой б56ecолезни (без соe829четания с псоe829риазом) уже6187 поa80bсле 4 не46b3дель т9243ерапии [28]. Данные резу59edльтаты обнаeb00деживают, ноf0a1 н556aеобходимы дальне46b3йшие иссле8c04до2f2bвания.

Сообщается о не46b3большой груп904dпе из8213 3 пациенто4bfbв, в т9243ерапии кото4bfbрых пр2f90именяли антагонe053ист рецепто4bfbра ИЛ-6 тоцилизумаб; у каждо2f2bго пациента отbaafмечен хороший успех т9243ерапии. Однаeb00ко, в сc05eвязи с тda74ем ч2a77то4bfb ИЛ-6 явл7bf7яется о77f6чень важн0aaeым цито4bfbкиноf0a1м для8a70 и3ba8ммунноf0a1й за2cd9щиты протbaafив бактериальных инb755фекций, в это4bfbй груп904dпе пациенто4bfbв были отbaafмечены сл72e6учаи инфекционe053ных осложне46b3ний в виде бактериальноf0a1го конe053ъюнктивита и бактериальноf0a1го б6b88урсита, ч2a77то4bfb може61878502т ограd4cbничить его20be дальне46b3йшее испоa80bльзование [29].

Исследо2f2bвания таргетноf0a1й биологической т9243ерапии АтД78ba в наeb00d50cсто4bfbящее вр70e1емя продо2f2bлжаются. Ране46b3е былоf1a8 отbaafмеченоf0a1, ч2a77то4bfb пр2f90и АтД78ba имееb45eт место4bfb до2f2bминирование Th2-цито4bfbкинаeb00 Иda7eЛ-4, ч2a77то4bfb легло в осноf0a1ву соe829отbaafветствующей тераfefaпевтической стратегии. Эти поa80bдходы не46b3 имели успbe1eеха, однаeb00ко в наeb00d50cсто4bfbящее вр70e1емя продо2f2bлжают активноf0a1 из8213учаться, прежде всего20be пр2f90имене46b3ние пр2f90и АтД78ba дупилумаба – ант6367итела к рецепто4bfbрам IL-e4c24 и IL-13. Ду6c91пилумаб продемонe053стрировал поa80bложительные эфф2cc1екты пр2f90и АтД78ba в конe053тролируемых иссле8c04до2f2bваниях – соe829четание пр2f90имене46b3ния эти6fe8х антител с местн66f3ыми стероидами пр2f90ивело к убедительным результатам [318cd0]. Это4bfb поa80bдтверждает не46b3 то4bfbлько центральную роe672ль Th2-цито4bfbкиноf0a1в ИЛ1383-4 и ИЛ-13 для8a70 Аbf78тД, ноf0a1 и то4bfb, ч2a77то4bfb эти цито4bfbкины знаeb00чимы не46b3 то4bfbлько наeb00 ранне46b3й стад2adaии в7825оспаления, ноf0a1 и в хронe053ической пер7340систирующей фазе в7825оспаления. ИЛ1383-4 Rα-антагонe053ист (дупилумаб) пр2f90иводит к знаeb00чительноf0a1му кл87b9иническому улучшению пациенто4bfbв соe829 средне46b3т8539яже6187лым и т8539яже6187лым теf292чением АтД78ba. Сниже6187ние гиперплазии пр2f90и 4-не46b3дельноf0a1м пр2f90имене46b3нии дупилумаба былоf1a8 существенноf0a1 выше, чемea63 терапия циклоспоa80bриноf0a1м в до2f2bзе 5 мгe265/кг курсоe829м 12 не46b3дель пациенто4bfbв с анаeb00логичноf0a1й активноf0a1стью б56ecолезни [31].

Анаeb00логичным дупилумабу (вышеуказа2cd9нные ант6367итела протbaafив ИЛ1383-4 Rα и ИЛ-17af53Rα) эффекто4bfbм може61878502т обf604ладать такж995dе питракинра (Aer3416ovant) – белок, связ7ad7ывающий рецепто4bfbр α Иda7eЛ-4, являющийся такж995dе антагонe053исто4bfbм эффекто4bfbв ИЛ1383-4 и ИЛ-13. ИЛ-13 явл7bf7яется цито4bfbкиноf0a1м Th2-лимфоцито4bfbв, служ6742ит мишенью и лебрикиз8213умаб, моноf0a1клонаeb00льных антител, планирующи6fe8хся к исследо2f2bванию пр2f90и АтД78ba.

Изучаются ант6367итела, мишенью кото4bfbрых явл7bf7яется И8076Л-31. Цито4bfbкин И8076Л-31 связа2cd9н с Th2-ассоe829циирвоанным воспалительным отbaafвето4bfbм и, какf184 представляется, в частноf0a1сти, отbaafветствен за2cd9 фc7cfормирование зуда3921 пр2f90и АтД78ba.

В наeb00d50cсто4bfbящее вр70e1емя проводится из8213учение пр2f90и АтД78ba моноf0a1клонаeb00льных антител, н3524аправленных протbaafив ИЛ-22, Т-клето4bfbчноf0a1го цито4bfbкинаeb00, отbaafноf0a1сящего20beся к сaef3емейству Th17, ноf0a1 в отbaafличие отbaaf ИЛ-1561d7 пр2f90и АтД78ba знаeb00чительноf0a1 уси016aливающего20be свою активноf0a1сть в поa80bраже6187нноf0a1й коже6187 (https://clinicaltrials.gov).

Другие экспе8de9риментальные поa80bдходы к леч701dению АтД78ba наeb00правлены наeb00 CRTH2: из8213вестный какf184 маркер Th2-клето4bfbк, онe053 явл7bf7яется рецепто4bfbром для8a70 простагландинаeb00 D2 (PG75f9D 2), высвободившего20beся из8213 тучных клето4bfbк. Блокиdd0eрование CRTH2 служ6742ит конe053цепцией лечен0605ия Аbf78тД, пе1898рвые резу59edльтаты мноf0a1гообещающи.

TSLPcc1a – цито4bfbкин се4da1мейства ИЛ-7, явл7bf7яется важн0aaeым медиато4bfbром Th2-лимфоцито4bfbв. Онcbe3 высвобождается кератиноf0a1цитами поa80bд влиян692eием, в частноf0a1сти, дендр8532итных клето4bfbк, пр2f90инимe12aая опоa80bсредо2f2bванноf0a1е участbd3bие в фc7cfормировании зуда3921 пр2f90и АтД78ba [32]. В наeb00d50cсто4bfbящее вр70e1емя проb2a3водятся иссле8c04до2f2bвания, в кото4bfbрых в качестве потbaafенциальноf0a1й мише015eни пр2f90и лf3a9ечении АтД78ba рассматривается TSLPcc1a [33].

Заключение

АтД78baнаeb00иболе7335е распростране46b3нноf0a1е хронe053ическое в8323оспалительноf0a1е за2cd9болевание кожи594d у детей5ce2 [34]. Онcbe3 часто4bfb ассоe829циируется с фc7cfормированием п9ce6ищевой аллергии, а в поa80bследующем и респирато4bfbрноf0a1й аллергии, вклd6a2ючая БАa980 и А0e57Р, ч2a77то4bfb имееb45eт образноf0a1е наeb00звание «ато4bfbпический марш».

Мноf0a1го мето4bfbдо2f2bв уже6187 былоf1a8 описаноf0a1 для8a70 лечен0605ия Аbf78тД, ноf0a1 ни один из8213 ни6fe8х не46b3 явл7bf7яется исцеляющим. Сочетание смяг9947чающей т9243ерапии, протbaafивовоспалительноf0a1й т9243ерапии и т9243ерапии, вли63cbяющей наeb00 микробиом кожи594d078f, каже6187тся оптимальноf0a1й для8a70 б2ac6ольшинства пациенто4bfbв. Пос4880ледние резу59edльтаты иссле8c04до2f2bвания пато4bfbге49e1не46b3за2cd9 АтД78ba поa80bзволи016aли вы23c7явить отbaafклонe053ения в ди15c1фференцировке эпиде4b58рмальноf0a1го эпителия, пр2f90иводящего20be к дефектам рого1acdвого слоя коf74fжи. Это4bfb служ6742ит потbaafенциальноf0a1й осноf0a1вой трc77dансдермальноf0a1го пронe053икноf0a1вения аллергеноf0a1в и си2355стda74емноf0a1й IgE-опоa80bсредо2f2bванноf0a1й сенсибилиз8213ации. Кожа пациенто4bfbв с АтД78ba предраспоa80bложе6187наeb00 такж995dе к колонe05386d0из8213ации и016aли инфиц7af3ированию пато4bfbгенаeb00ми, в перf971вую очер7353едь ста9626филококками, грибами, вируecc1сами группы гc446ерпеса. Приdaccчины данных пато4bfbлогически6fe8х из8213мене46b3ний соe829 сто4bfbронe053ы кожноf0a111b7го бар4ebeьера сложны и обусловлены комбинаeb00цией ге49e1не46b36332тических, экологически6fe8х и иммуноf0a1логически6fe8х факто4bfbров. Эти факто4bfbры, вероятноf0a1, обусловливают не46b3одноf0a1родноf0a1сть д8060ебюта Аbf78тД, тяже6187d5bdсти и течеbd41ния это4bfbй б56ecолезни.

Недавние иссле8c04до2f2bвания поa80bказывают, ч2a77то4bfb пре1863дупреждение фc7cfорми228bрования АтД78ba може61878502т быт2926ь до2f2bстигнуто4bfb путda74ем ранни6fe8х вмешательств, обеспечивающи6fe8х соe829хранноf0a1сть и эфф2cc1ективноf0a1сть кожноf0a111b7го бар4ebeьера. Де57caтям соe829 старто4bfbвавшим АтД78ba не46b3об9627ходимо обеспечить теf82eрапию, кото4bfbрая поa80bзволит эфф2cc1ективноf0a1 конe053тролировать какf184 мa1eeестные, так и систda74емные проявления и3ba8ммунноf0a1й акти4aa6вации. Ранне46b3е оптимальноf0a1е те8e4fрапевтическое вмешательство може61878502т улучш83baить до2f2bлгосрочные резу59edльтаты лечен0605ия Аbf78тД, уменьшить систda74емную сенсибилиз8213ацию аллергенаeb00ми, кото4bfbрая пр2f90иводит к фc7cfормированию коморбидных аллергически6fe8х за2cd9болеваний дыхательных путей и пато4bfbлогии же6187лудо2f2bчноf0a1-кишечноf0a1го тракта.

Список литературы

1. Gauthier M., Ray A., Wenzel S.E. Evolving Concepts of Asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2015;192(6):660–68.

2. Simpson E.L., Chalmers J.R., Hanifin J.M., Thomas K.S., Cork M.J., McLean W.H.I., et al. Emollient enhancement of the skin barrier from birth offers effective atopic dermatitis prevention. J. Allergy Clin. Immunol. 2014;134(4):818–23.

3. Irvine A.D., McLean W.H., Leung D.Y. Filaggrin mutations associated with skin and allergic diseases. N. Engl. J. Med. 2011;365(14):1315–27.

4. Cole C., Kroboth K., Schurch N.J., Sandilands A., Sherstnev A., O’Regan G.M., Watson R.M., McLean W.H., Barton G.J., Irvine A.D., Brown S.J. Filaggrin-stratified transcriptomic analysis of pediatric skin identifies mechanistic pathways in patients with atopic dermatitis. J. Allergy Clin. Immunol. 2014;134(1):82–91.

5. Мутации в гене филаггрина и атопический дерматит. Клиническая дерматология и венерология. 2014;3:58–62.

6. Balabolkin I.I., Larkova I.A., Bulgakova V.A., Pinelis V.G., Gusar V.A., Janin I.S. Mutations in the gene filaggrin in patients with atopic dermatitis as a risk factor for the severity of the disease. Allergy. 2016;71(S102):300–1.

7. Brauweiler A.M., Bin L., Kim B.E., Oyoshi M.K., Geha R.S., Goleva E., Leung D.Y. Filaggrin-dependent secretion of sphingomyelinase protects against staphylococcal alpha-toxin-induced keratinocyte death. J. Allergy Clin. Immunol. 2013;131:421–27.

8. O’Regan G.M., Sandilands A., McLean W.H., et al. Filaggrin in atopic dermatitis. J. Allergy Clin. Immunol. 2009;124:2–6.

9. Ong P.Y., Ohtake T., Brandt C., Strickland I., Boguniewicz M., Ganz T., Gallo R.L., Leung D.Y. Endogenous antimicrobial peptides and skin infections in atopic dermatitis. N. Engl. J. Med. 2002;347(15):1151–60.

10. Howell M.D., Wollenberg A., Gallo R.L., Flaig M., Streib J.E., Wong C., Pavicic T., Boguniewicz M., Leung D.Y. Cathelicidin deficiency predisposes to eczema herpeticum. J. Allergy. Clin. Immunol. 2006;117(4):836–41.

11. Schlievert P.M., Strandberg K.L., Lin Y.C., Peterson M.L., Leung D.Y. Secreted Virulence Factor Comparison Between Methicillin-Resistant and Methicillin-Sensitive Staphylococcus aureus, and its Relevance to Atopic Dermatitis. J. Allergy Clin. Immunol. 2010;125(1):39–49.

12. Czarnowicki T., Krueger J.G., Guttman-Yassky E. Skin barrier and immune dysregulation in atopic dermatitis: an evolving story with important clinical implications. J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2014;2(4):371–79.

13. Novak N. An update on the role of human dendritic cells in patients with atopic dermatitis. J. Allergy Clin. Immunol. 2012;129:879–86.

14. Gittler J.K., Krueger J.G., Guttman-Yassky E. Atopic dermatitis results in intrinsic barrier and immune abnormalities: implications for contact dermatitis. J. Allergy Clin. Immunol. 2013;131:300–13.

15. Werfel T. The role of leukocytes, keratinocytes, and allergen-specific IgE in the development of atopic dermatitis. J. Invest. Dermatol. 2009;129:1878–91.

16. Kaesler S., Volz T., Skabytska Y.Ю et al. Toll-like receptor 2 ligands promote chronic atopic dermatitis through IL-4-mediated suppression of IL-10. J. Allergy Clin. Immunol. 2014;134:92–99.

17. Eichenfield L.F., Tom W.L., Chamlin S.L., et al. Guidelines of care for the management of atopic dermatitis: section 1. Diagnosis and assessment of atopic dermatitis. J. Am. Acad. Dermatol. 2014;70:338–51.

18. Garmhausen D., Hagemann T., Bieber T., Dimitriou I., Fimmers R., Diepgen T., Novak N. Characterization of different courses of atopic dermatitis in adolescent and adult patients. Allergy. 2013;68:498–506.

19. Tang T.S., Bieber T., Williams H. Does «autoreactivity» play a role in atopic dermatitis? J. Allergy Clin. Immunol. 2012;129:1209–15.

20. Novak N., Simon D. Atopic dermatitis – from new pathophysiologic insights to individualized therapy. Allergy. 2011;66:830–39.

21. Клиническая аллергология детского возраста с неотложными состояниями / Под ред. И.И Балаболкина., В.А. Булгаковой М., 2011. 264 с.

22. Harskamp C.T., Armstrong A.W. Immunology of atopic dermatitis: novel insights into mechanisms and immunomodulatory therapies. Semin. Cutan. Med. Surg. 2013;32:132–39.

23. Oldhoff J.M., Darsow U. Werfel T., Bihari I.C., Katzer K., Laifaoui J., Plötz S, Kapp A., Knol E.F., Bruijnzeel-Koomen C.A., Ring J., de Bruin-Weller M.S. No effect of anti-interleukin-5 therapy (mepolizumab) on the atopy patch test in atopic dermatitis patients. Int. Arch. Allergy Immunol. 2006;141:290–94.

24. Sheinkopf L.E., Rafi A.W., Do L.T., Katz R.M., Klaustermeyer W.B. Efficacy of омализумаб in the treatment of atopic dermatitis: a pilot study. Allergy Asthma. Proc. 2008;29:530–37.

25. Heil P.M., Maurer D., Klein B., Hultsch T., Stingl G. Omalizumab therapy in atopic dermatitis: depletion of IgE does not improve the clinical course – a randomized, placebo-controlled and double blind pilot study. J. Dtsch. Dermatol. Ges. 2010;8:990–98.

26. Simon D., Hösli S., Kostylina G., Yawalkar N., Simon H.U. Anti-CD20 (rituximab) treatment improves atopic eczema. J. Allergy Clin. Immunol. 2008;121:122–28.

27. Weisenseel P. Reich K. Paradoxical skin reactions under therapy with TNF-alpha antagonists. Z. Rheumatol. 2013;72(5):423–28.

28. Puya R., Alvarez-Lopez M., Velez A., Casas Asuncion E., Moreno J.C. Treatment of severe refractory adult atopic dermatitis with ustekinumab. Int. J. Dermatol. 2012;51:115–16.

29. Navarini A.A., French L.E., Hofbauer G.F. Interrupting IL-6-receptor signaling improves atopic dermatitis but associates with bacterial superinfection. J. Allergy Clin. Immunol. 2011;128:1128–30.

30. Beck L.A., Thaci D., Hamilton J.D., Graham N.M., Bieber T., Rocklin R., Ming J.E., Ren H., Kao R., Simpson E., Ardeleanu M., Weinstein S.P., Pirozzi G., Guttman-Yassky E., Suárez-Fariñas M., Hager M.D., Stahl N., Yancopoulos G.D., Radin A.R. Dupilumab treatment in adults with moderate-to-severe atopic dermatitis. N. Engl. J. Med. 2014;371:130–39.

31. Rozenblit M., Suarez-Farinas M., Shemer A., Khattri S., Gilleaudeau P., Sullivan-Whalen M., Zheng X., Xu H., Cardinale I., Krueger J.G., Guttman-Yassky E. Residual genomic profile after cyclosporine treatment may offer insights into atopic dermatitis reoccurrence. J. Allergy Clin. Immunol. 2014;134(4):955–57.

32. Wilson S.R., The L., Batia L.M., Beattie K., Katibah G.E., McClain S.P., Pellegrino M., Estandian D.M., Bautista D.M. The epithelial cell-derived atopic dermatitis cytokine TSLP activates neurons to induce itch. Cell. 2013;155:285–95.

33. Wang W.L., Li H.Y., Zhang M.S., Gao P.S., He S.H., Zheng T., Zhu Z., Zhou L.F. Thymic stromal lymphopoietin: a promising therapeutic target for allergic diseases. Int. Arch. Allergy Immunol. 2013;160:18–26.

34. Schmitt J., Langan S., Deckert S., Svensson A., von Kobyletzki L., Thomas K., Spuls P. Assess-ment of clinical signs of atopic dermatitis: a systematic review and recommendation. J. Allergy Clin. Immunol 2013;132:1337–47.

Об авторах / Для корреспонденции

В.А. Булгакова – д.м.н., врач-педиатр высшей категории, дополнительная специализация по аллергологии и иммунологии, клинической фармакологии; гл. науч. сотр. ФГАУ НЦЗД Минздрава России, Москва; e-mail: irvilbulgak@mail.ru

Нет комментариев

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь
Статьи по теме

Смотрите также