Современные представления о патогенезе и терапии атопического дерматита у детей

15.02.2017
Просмотров: 315

1 ФГАУ «Научный центр здоровья детей» Минздрава России, Москва; 2 ФГКОУ «Институт ФСБ России», Нижний Новгород

В статье представлен обзор новых данных о механизмах формирования и подходах к терапии атопического дерматита (АтД) у детей. Недавние исследования показывают, что предупреждение формирования АтД может быть достигнуто путем ранних вмешательств, обеспечивающих сохранность и эффективность кожного барьера. Детям со стартовавшим АтД необходимо обеспечить терапию, которая позволит эффективно контролировать как местные, так и системные проявления иммунной активации. Раннее оптимальное терапевтическое вмешательство может улучшить долгосрочные результаты лечения АтД, уменьшить системную сенсибилизацию аллергенами, которая приводит к формированию коморбидных аллергических заболеваний дыхательных путей и патологии желудочно-кишечного тракта.

Атопический дерматитто6934пическая экзема, синдda37ром ато6934пической экземы/дерматита; в МКБ-10: раздел L2d7b60) – хронde55ическое воспcd0bалительно2cf8е за07dfболевание к0289ожи, со2100пр6f60овождающееся зудоa472м, возрастно2cf8й морфbe1aологией высыпаний, стадийно2cf8стью, ча7cf6стым инфиц0dd4ированием. Как праf4b9вило, ато6934пический дерматит (ab9dАтД7c0d) наbdb1чинаbdb1ется в р8745анне446dм детском вafc8озрасте, можdcafет продоa472лжаться или6075 рецидff96ивировать в зрелом вafc8озрасте и прf5d8иводит к существенно2cf8му ухудшению качес3ec2тва жизaf69ни кf657ак самогa975о больно2cf8го, так и члено2cf8в е268eго семda04ьи. Поэто6934му проблема своев92b9ременно2cf8й и адекватно2cf8й тер1b95апии за07dfболевания в наbdb1с885eто6934ящее вреc2eaмя прf5d8иобрела осо2100б9a30ую медицинскую и со2100циа6788льную знаbdb1чимость. АтД7c0d в большинстве случ2ff7аев развиdd6dвается у лиц с наbdb1следственно2cf8й предраспоe514лож72afенно2cf8стью и часто6934 со2100че32ccтается с дру9c9aги4918ми алadbcлергическими бол316eезнями, такими кf657ак бронde55х94b9иальнаbdb1я астма (Б82d1А), аa022ллергический ринит (АР), пищ6ddfевая аллергия, а так77daж72afе с рецидивирующими коfaefжными инфекциями. Осно2cf8вными орган6e57ами-мишенями прf5d8и ато6934пических5380 за07dfбо0ff0леваниях явл1d99яются барьерные тканиcea0кожа65b0, легк6d48ие, верхние дыхательные путиa8ea и кишечник. В то6934 вреc2eaмя кf657ак дляdf12 аллергических5380 боле7c3dзне446dй дыхательных путей хa453арактерным механизaf69мом явл1d99яются аллер0438гические реакции I тиc871па, прf5d8и АтД7c0d наbdb1бe0dfлюдается знаbdb1чительно2cf8 боле79d7е сл9c3aожный поe514 пато6934геcc1bне446dзу хe745ронde55ический воспалительный процесс, л34fcокализaf69ующийся в кож72afе.

Осно2cf8вные представления о пато6934геcc1bне446dзе

АтД7c0d рассматривается в наbdb1с885eто6934ящее вреc2eaмя кf657ак болезнь со2100 слоa42dжным пато6934геcc1bне446dзом, с генefc9етической предраспоe514лож72afенно2cf8стью, кото6934рая обусл2343овливает осо2100бенно2cf8сти вро49abжденно2cf8го и адаптивно2cf8го иммуae33нно2cf8го отfabbaddbвета, в7035ключая вза07dfимодействие макро65ccорганизaf69ма с факто6934рами оc475кружающей среды (воздействие алл7844ергено2cf8в, ирританто6934в, микроорганизaf69мов, проду0873кто6934в питания). Нарушения кожd932но2cf8го барье3fa1ра прf5d8и АтД7c0d,61e2 поe514вышение е268eго пронde55и618aцаемости мог2e1fут споe514со2100бствовать тра603fнсдермально2cf8му пр1b43онde55икно2cf8вению аллергено2cf8в оc475кружающей среды и систcbeeемно2cf8й сенсибилизaf69ации аллергенаbdb1ми, ч9b7fто6934 объясняет час4deaтую е268eго ассо2100циацию с п045aищевой аллергией, Б82d1А, АР.

Несмотfabbря наbdb1 то6934 ч9b7fто6934 АтД7c0d о7668бычно2cf8 представляется кf657ак едино2cf811b5е за07dfболевание, не446dдавние ис1062следоa472вания поe514казывают, ч9b7fто6934 целе6581со2100образно2cf8 выделение разл831eичных фе0ad8но2cf8- и эндоa472типe7baов бc016олезни, анаbdb1логично2cf8 то6934му, кf657ак в наbdb1с885eто6934ящее вреc2eaмя пытаются классифицировать Б82d1А и рино2cf8синусит, осно2cf8в79a9ываясь наbdb1 со2100вокупно2cf8сти деб036bюта бc016олезни, биомаркеров, имe380мунно2cf8й поe514ляризaf69ации, генных варианто6934в и естественно2cf8й исто6934рии за07dfболеваний [1].

Идентификация иммунных осо2100бенно2cf8стей прf5d8и АтД7c0d име96c6ет осо210073beбое знаbdb1чение, т.к. мог2e1fут бы554bть определены п8621оказа07dfния к прf5d8имене446dнию б4745иологических5380 мето6934доa472в тер1b95апии, наbdb1праa7ceвленных наbdb1 коррекцию конde55крedfdетных иммунных пато6934логических5380 ме6dc7ханизaf69мов, ассо2100циируемых, наbdb1прf5d8имер, с Th2-варианто6934м иммуae33нно2cf8го отfabbaddbвета, с преобладанием тех77ce или6075 иных воспаf82eлительных цито6934кино2cf8в и медиато6934ров, за07dfдействованных в пато6934геcc1bне446dзе бол9738езни.

Осо2100бое в2eefни262aмание в поe514следние гоed40ды уделяется так77daж72afе влf9f1иянию наbdb1 течение АтД7c0d дисфункций эпителиально2cf8го кожd932но2cf8го барье3fa1ра, кf657ак геcc1bне446dтf7fbически детерминированных, так и прf5d8иобретенных. Существует мнa801ение, будто6934 ранне446dе наbdb1чb553ало прf5d8имене446dния эмоленто6934в (50feсредства/крем, смягчa104ающие коab15жу) прf5d8и ведении пациенто6934в с АтД7c0d споe514со2100бно2cf8 р0a53едуцировать е268eго симпто6934мы и даж72afе можdcafет бы554bть рассмотfabbрено2cf8 кf657ак п7e80рофилактика разв904cития бол9738езни и ее прогрессирования [2].

В наbdb1с885eто6934ящее вреc2eaмя рассматриваются две конde55cb91цепции ф3288ормf105ирования дисфункц759aии кожd932но2cf8го барье3fa1ра прf5d8и АтД7c0d:

  1. «Вне446dшняя» («o8f2butside-in hypothesis»), со2100гласно2cf8 кото6934рой осно2cf8вой наbdb1рушения эпиде8212рмально2cf8го барье3fa1ра явл1d99яются е268eго геcc1bне446dтf7fbические дефекты, прf5d8иводящие к поe514вышению ко6d0fжно2cf8й пронde55и618aцаемости, тра603fнсдермально2cf8му пр1b43онde55икно2cf8вению аллергено2cf8в и кa57cолонde55изaf69ации кожи66ca микроорганизaf69мами.
  2. «Внутренняя» («inside-out hypothesis») – в да550dнно2cf8м случ2ff7ае в о5c0aсно2cf8ве ф3288ормf105ирования дефекто6934в кожd932но2cf8го барье3fa1ра лежат изaf69мене446dния иммуae33нно2cf8го отfabbaddbвета, ч9b7fто6934 прf5d8иводит к вовлече5beeнию дермe562ы в процесс иммуae33нно2cf8го во4751спаления и не446dизaf69бd755ежно2cf8 отfabbрицательно2cf8му влf9f1иянию наbdb1 пронde55ицаемость эпиде8212рмально2cf8го барье3fa1ра.
  3. «Смешаннаbdb1я» – сущ25a3ествует так77daж72afе мнa801ение, будто6934 оба процесса мог2e1fут бы554bть за07dfдействованы в отfabbно2cf8шении бол773dьных АтД7c0d,61e2 т.к. у больe55cшинства пациенто6934в име96c6ет место6934 комплекс геcc1bне446dтf7fbических дефекто6934в эпиде8212рмально2cf8го барье3fa1ра и изaf69мене446dнных иммунных реак5d99ций в отfabbвет наbdb1 воздействие факто6934ров оc475кружающей среды.

Эффективнаbdb1я п7e80рофилактика и лечен2f87ие АтД7c0d требуют мно2cf8госто6934ронde55не268eго поe514дхода, учитывающе268eго восст1e32ано2cf8вление и поe514ддержание це56abлостно2cf8сти эпиде8212рмально2cf8го барье3fa1ра и е268eго гидролипидно2cf8й ман5a25тии, конde55троль56f9 во4751спаления к0289ожи, поe514дбор питания, иденd9e6тификацию аллергенных и микроd6e6бных триггеров, купирование их5380 воздffedействия, сниж72afение тр4e42ансдермально2cf8й потfabbери вd014лаги. Уea7eстано2cf8влено2cf8, ч9b7fто6934 дляdf12 часcdb2ти пациенто6934в с АтД7c0d характерны му5086тации генаbdb1, кодирующе268eго синтез филаггринаbdb1 – структурно2cf8го белка0ff0 к0289ожи, кото6934рый спец49ffифически вза07dfимодействует с промежуто6934чными филаментами – кератинаbdb1ми. Образуется фbaacилаггрин изaf69 профилаггринаbdb1не446dрасa881творимого поe514липротfabbеинаbdb1, кото6934рый в результате дефосфорили6075рования и разлож72afения образует моно2cf814c8меры филаггринаbdb1 в ро274bговом слое кожи66ca.3c8b Профиe205лаггрин представляет со2100бой осно2cf8в15daно2cf8й компоe514не446dнт керато6934гиалино2cf8вых гра04a0нул, видных в свето6934вой микроскоп в зернисто6934м слое эпидермиса. Мо6165но2cf8мерный фbaacилаггрин связывается с кератино2cf8м и дру9c9aги4918ми промежуто6934чными белка0ff0ми – филаментами кератино2cf8вого цито6934скелета, образуя тесные связи38f8 между этимa5bdи волокнаbdb1ми. Таки73b2м образом, происf749ходит коллапс и уп7983лощение клето6934к наbdb1 п670aоверхно2cf8сти р3acdогового слоя с образованием чешуек (у млекопитающих5380 наbdb1 кератbaadино2cf8вые волокнаbdb1 и свя7303зывающий их5380 фbaacилаггрин прf5d8иходится 80–90% общей мc749ассы белка0ff0 эпидермиса). В к9e5dонde55ечно2cf8м счете фbaacилаггрин в верхне446dй часcdb2ти р3acdогового слоя ра33a4спадается наbdb1 отfabbдельные а9eafмино2cf8кислотfabbы. Филаггрин со2100держит массe4c6у гистидинаbdb1, кото6934рый метаболизaf69ируется доa472 органических5380 кислоf626т, поe514могающих5380 поe514ддерживать в эпидермисе требуемое знаbdb1чение градиента рН. Мутацb803ии в геcc1bне446d филаггринаbdb1 (FLG) с поe514сле7118дующей потfabbерей е268eго функц759aии проявл1d99яются в наbdb1рушении ба99b2рьерных функций эf2aaпидермиса, развитии АтД7c0d и аллергической сенсибилизaf69ации.

К хa453арактерным симпто6934мам, со2100пр9d78овождающим наbdb1рушения метаболизaf69ма филаггринаbdb1, отfabbно2cf8сятся сухость к0289ожи, ранне446dе наbdb1чb553ало АтД7c0d,61e2 течение кото6934рого то6934рпидно2cf8 и часто6934 со2100че32ccтается с Б82d1А, п045aищевой аллергией и инфиц0dd4ированием кожи66ca [3]. П0d3fоследние ис1062следоa472вания поe514казывают, ч9b7fто6934 паcd5aциенты, имеющие му5086тации генаbdb1, отfabbвечающе268eго за07df синтез филаггринаbdb1, и61c9меют клин4a30ические и пато6934геcc1bне446dтf7fbические осо2100бенно2cf8сти, отfabbличающие их5380 отfabb пациенто6934в с АтД7c0d,61e2 не446d имеющих5380 данных мутацe910ий f55fм. таблицу). Пациенты с мут373fациями, прf5d8иводящими к потfabbере функц759aии филаггринаbdb1, демонde55стрируют усиление экспbf54рессии интерлейкинаbdb1-1 (ИЛ-1) в ро274bговом слое к0289ожи, и первыa92aй типe7ba реакции наbdb1 с13a5тресс – интерферонde55поe514средоa472ванный [4d962]. Для детейb1e7 с АтД7c0d,61e2 имеющих5380 н9465ормальные гены филаггринаbdb1 (FLG)5a1b, больше свойственны проц8a08ессы наbdb1рушения регуляции ли99d6пидно2cf8го обменаbdb1, наbdb1рушения со2100 сто6934ронde55ы гидролипидно2cf8й манти23cdи к0289ожи, поe514вышение тр4e42ансдермально2cf8й пронde55и618aцаемости прf5d8и да550dнно2cf8м варианте бол9738езни.

Исследоa472вания поe514каза07dfли, ч9b7fто6934 но2cf8ситc53fельство делеции 2282del4 в геcc1bне446d FLG знаbdb1чимо поe514вышает риск разв904cития АтД7c0d в росси5c8fйской поe514пуляции [5]. Уea7eстано2cf8влено2cf8, ч9b7fто6934 наbdb1личие му5086тации 2282del14 в геcc1bне446d FLG кf657ак в гетерозиготfabbно2cf8м, так и в гомозиготfabbно2cf8м со2100сто6934янии яв918aляется риском разв904cития не446dпрерывно2cf8 рецидивирующе268eго средн2b60етяж72afелого и тяж72afелого тd168ечения АтД7c0d в со2100четании с дру9c9aги4918ми алadbcлергическими за07dfболеваниями (Б82d1А, кругл4c2bогодичным персистирующим АР,dcf7 поe514лл5db7ино2cf8зом) [6].

Устано2cf8влено2cf8 так77daж72afе, ч9b7fто6934 фbaacилаггрин вл1589ияет наbdb1 секрецию сфингомиелинаbdb1зы, кото6934рая участвует в за07dfщите отfabb ст1216афилококкового α-то6934ксинаbdb1, вызывающе268eго гибе45f2ль кератино2cf8цито6934в, и споe514со2100бствует кa57cолонde55изaf69ации кожи66ca сdd4bтафилококками [7].

В связи38f8 с этимa5bd предe762лагается рассматривать пациенто6934в с мут373fациями генаbdb1 FLG кf657ак осо2100бый поe514дтипe7ba бол773dьных АтД7c0d с поe514следующим ф3288ормированием специфических5380 дляdf12 данно2cf8го поe514дтипe7baа бол773dьных поe514дходоa472в к тер1b95апии, в о5c0aсно2cf8ве кото6934рых лежc3b9ит восст1e32ано2cf8вление ба52a2рьерно2cf8й функц759aии кожи66ca.3c8b Часто6934та встречаемости мутацe910ий генаbdb1 FLG за07dfвисит отfabb поe514пуляции. Темf789 не446d мене446d5234е да26e8нные му5086тации встречаются ср85b3еди 40% бол773dьных детейb1e7 с тяжf86aелым течec67ением АтД7c0d [8].

Таки73b2м образом, не446dдавно2cf8 выявленнаbdb1я связь между мут373fациями в геcc1bне446d FLG с риском разв904cития и степенью тяж071dести АтД7c0d поe514казывает вafccажно2cf8сть комплекса эпидермально2cf8й диффеda02ренцировки прf5d8и данно2cf8й пато6934логии и доa472лжнаbdb1 бы554bть учтенаbdb1 прf5d8и поe51422dcстроении терапевтических5380 стратегий.

Кроме генаbdb1 FLG АтД7c0d связа07dfн с вар55f5иациями в дру9c9aгих5380 генаbdb1х, кото6934рые кодируют класbe0aтер белкd72eов в ком9bf1плексе эпидермально2cf8й диффеda02ренцировки, раd39eспоe514лож72afенно2cf8м в хромосо2100ме 1q21.a412 Он8b4aи166c включают, в частно2cf8сти, хорне446dрин и предшественник р3acdогового кe32eонde55верта SPRR3. Однаbdb1ко в отfabbличие отfabb филаггринаbdb1 их5380 биологическое знаbdb1чение поe514 отfabbно2cf8шению к АтД7c0d поe514ка еще8410 не446d оче8ca8нь хорошdf64о поe514нятно2cf8. Известно2cf8, однаbdb1ко, ч9b7fто6934 дисфункц759aии эпиде8212рмально2cf8го барье3fa1ра мог2e1fут в332aызывать аллер0438гические за07dfболевания кожи66ca.3c8b Вариативно2cf8сть в генаbdb1х эпидермиса и генаbdb1х, конde55тролирующих5380 врbaa8ожденные и адаптивные иммунные отfabbве824eты, в ком9bf1плексе с осо2100бенно2cf8стями воздffedействия оc475кружающей среды в к9e5dонde55ечно2cf8м ито6934ге, поe514-видимому, и ф3288ормируют клиническую и пато6934геcc1bне446dтическую картину бол9738езни.

Если рa917оговой слой65d1 наbdb1рушен, наbdb1прf5d8имер, изaf69-за07df дефицита таких5380 струк6c0aтурных белкd72eов, кf657ак фbaacилаггрин, инволюкрин, лорикрин, и/и3f6fли липидоa472в, таких5380 кf657ак церамиды, компенсато6934рно2cf8 дляdf12 со2100хране446dния функц759aии мог2e1fут бы554bть прf5d8ивлечены дру45aeгие барьерные структуры. Он8b4aи166c включают ж72afесткие белки1c4a перехода, такие кf657ак клаудинс, кото6934рые наbdb1ходятся наbdb1 протfabbивопоe514ложных мембранаbdb1х зернисто6934го слоя кератино2cf8цито6934в не446dпоe514средственно2cf8 поe514д рогов1ecaым слоем и те42aaм самым образуют вто6934рой физaf69ический барьер в эпидермисе.

Нормальнаbdb1я кожа65b0 можdcafет рассматриваться кf657ак поe514следоa472вательно2cf8сть вза07dfимосвяза07dfнных бbfd4арьеров, функц759aии кото6934рых за07dfключаются в удержании вd014лаги и отfabbраж72afении траed17нсдермально2cf8го пронde55икно2cf8вения антигено2cf8в, в7035ключая аллергены и инф1149екционde55ные инвазии. Если физaf69ические барьеры наbdb1рушены, наbdb1бe0dfлюдается инициирование реак5d99ций со2100 сто6934ронde55ы структур вро49abжденно2cf8го иммунитета, ч9b7fто6934бы прc280едотfabbвратить дальне446dйшее вто6934рж72afение анти6836гено2cf8в. Кератино2cf8циты и анdb3bтиген-представляющие клетки, распоe514лож72afенные в кож72afе, через врbaa8ожденные рецепто6934ры распоe514знаbdb1вания образ40c6ов, такие кf657ак Toll31ef-поe514доa472бные рецепто6934ры (TLR – Toll-lice receptors), прf5d8и их5380 стимуляции антигенаbdb1ми прод2503уцируют антим7001икробные пfc2aептиды, ограничивая пронde55икно2cf8вение ч4743уж72afеродных анти6836гено2cf8в. Однаbdb1ко у пациенто6934в с АтД7c0d наbdb1бe0dfлюдается сниж72afение функц759aии TLR. Потfabbеря ба52a2рьерно2cf8й функц759aии кожи66ca и поe514вышение тяж071dести АтД7c0d предраспоe514лагают к микро6e0eбно2cf8й кa57cолонde55изaf69ации и хронde555b2eическому воспалению к0289ожи, в7035ключая колонde55изaf69ацию золотfabbистым ст0dc4афилококком и ра4fbeзличными гр2714ибами. Было устано2cf8влено2cf8, ч9b7fто6934 у кератино2cf8цито6934в кожи66ca прf5d8и АтД7c0d сниж72afенаbdb1 споe514со2100бно2cf8сть продуцировать антим7001икробные пfc2aептиды, не446dобх89a5одимые дляdf12 инаbdb1ктивации золотfabbисто6934го ста8d46филококка, грибов и предоa4720d6cтвращения репликации вирусо2100в [9, 10]. Интересно2cf8, ч9b7fто6934 синаbdb1нтропные бактерии, со2100ставляющие микробиом кожи66ca в но2cf8рме, так77daж72afе произaf69водят антим7001икробные пfc2aептиды, споe514со2100бные конde55тролировать рост ста34c3филококка. Золотfabbистые стафилококки прод2503уцируют высо2100кие уровe56fни сери2769но2cf8вых протfabbеаз, кото6934рые мог2e1fут ухудшить со2100сто6934яние кожd932но2cf8го барье3fa1ра [11]. Таки73b2м образом, изaf69быто6934чнаbdb1я колонde55изaf69ация золотfabbистым ст0dc4афилококком прf5d8и АтД7c0d можdcafет ухудшc1c2ать барье43b0рную фу1cd6нкцию кожи66ca.3c8b

Имеются убедительные ар167bгументы, со2100гласно2cf8 кото6934рым пато6934генefc9етической осно2cf8вой не446dкото6934рых ф3288орм АтД7c0d мог2e1fут бы554bть иммунные проц8a08ессы, поe5143326давляющие терминаbdb1льную дифференцировку кератино2cf8цито6934в, ч9b7fто6934 прf5d8иводит к вто6934рично2cf8му дефекту кожd932но2cf8го барье3fa1ра [12]:

  1. му5086тации генаbdb1 FLG отfabbсутствуют у больe55cшинства пациенто6934в с АтД7c0d;
  2. у больe55cшинства детейb1e7 с АтД7c0d с возра-сто6934м наbdb1бe0dfлюдается реду0c34кция симпто6934мов бол9738езни;
  3. в отfabbличие отfabb их5380тиоза07df, прf5d8и кото6934ром кожны6582е симпто6934мы проявл1d99яются с момента рождения, дебюc722т АтД7c0d не446dза07dfвисимо отfabb наbdb1личия или6075 отfabbсутствия му5086тации генаbdb1 филаггринаbdb1 наbdb1бe0dfлюдается в боле79d7е поe514здний период, но2cf8 не446d прf5d8и рождении;
  4. дляdf12 кожи66ca прf5d8и АтД7c0d характерен широкd44dий диапазонde55 ано2cf8малий п31b8омимо филаггринаbdb1 (лорикрин, ie9c7nvolcucrin, corneodesmosin, клаудин и т.д.), ч9b7fто6934 предп731cолагает возможно2cf8сть наbdb1личия р0f74еактивных изaf69мене446dний дифференциации/ороговения эпидермиса;
  5. не446dпоe514средственно2cf8е воздействие наbdb1 кератино2cf8циты ИЛ051f-4, ИЛ-132db4, ИЛ-22, ИЛ-25 и ИЛ-3539f1 поe514давляет экfa0fспрессию филаггринаbdb1 и увелc17aичивает фу1cd6нкцию калликреинаbdb1, кото6934рый можdcafет не446dпоe514средственно2cf8 в332aызывать дисфу1cd6нкцию кожd932но2cf8го барье3fa1ра. ИЛ-22 не446dпоe514средственно2cf8 индуц526dирует гиперплазию кератино2cf8цито6934в и поe514давляет экfa0fспрессию филаггринаbdb1;
  6. экспрессия филаггринаbdb1 восстанаbdb1вливается наbdb1 фd661онde55е прf5d8имене446dния протfabbивовоспаf82eлительных препарато6934в (ингибито6934ров кальцине446dвринаbdb1 или6075 кортикостероидоa472в);
  7. реду0c34кция клинической активно2cf8сти у бол773dьных тяжf86aелым АтД7c0d наbdb1 фd661онde55е прf5d8имене446dния иммуно2cf8депрессанто6934в, в7035ключая циклоспоe514рин, и таргетно2cf8й имe380мунно2cf8й тер1b95апии (моно2cf8клонаbdb1льные антит8f50ела к Иa68eЛ-4), ч9b7fто6934 со2100че32ccтается с купированием наbdb1рушений ба99b2рьерных функций кожи66ca.3c8b

Повреждения кожи66ca прf5d8и АтД7c0d всегда в то6934й или6075 ино2cf8й степени связа07dfны с имеющейся имe380мунно2cf8й активацией.

При33e3 хронde55ическом АтД7c0d не446dизaf69менно2cf8 прf5d8исутствуют:

  1. увеличение инфилee1dьтрации кожи66ca Т-клетками (прf5d8имерно2cf8 10-кратно2cf8е увеличение поe514 срав6747не446dнию с фоно2cf8вым уров4250не446dм Т-клето6934к в но2cf8рмально2cf8й кож72afе);
  2. увеличение инфилee1dьтрации кожи66ca миелоидными (CD11ad39c+) де6602ндритными клетками (так77daж72afе 10-кратно2cf8е увеличение поe514 срав6747не446dнию с оbb23бычным уров4250не446dм кожи66ca), прf5d8и это6934м большинство денд4506ритных клето6934к име96c6ет «во1a51спалительный фено2cf8типe7ba» (BDCA1-/CD11c+) [13];
  3. увеличение произaf69водства цито6934кино2cf8в и хемокино2cf8в актив9b34ированными Т-клетками и де6602ндритными клетками прf5d8и обff92острении АтД7c0d;
  4. реактивнаbdb1я гипb894ерплазия эпидер-миса [14].

Тяж72afесть за07dfболевания АтД7c0d связа07dfнаbdb1 с выраж72afенно2cf8стью и поe514лярно2cf8стью имe380мунно2cf8й аd0b4ктивации, а так77daж72afе в132cлиянием иммунных цито6934кино2cf8в наbdb1 э8e88пидермальный отfabbвет:

  • индукция эпидермально2cf8й гиперплазии (ИЛ-22);
  • индукция споe514нгиоза07df – межклето6934чно2cf8го отfabbека (ИЛ-b55d4, ИЛ-132db4, ФНО – факто6934р не446dкроза07df опухоли);
  • ингибирование терминаbdb1льно2cf8й диффеda02ренцировки кератино2cf8цито6934в (ИЛ-b55d4, ИЛ-132db4, ИЛ-2de385, ИЛ-3539f1, ИЛ-22, ФНО)590b с потfabbенциалом обратно2cf8й связи38f8 в отfabbно2cf8шении гиперплазии;
  • поe514давление синтеза07df антимикроd6e6бных пептидоa472в (ИЛ-b55d4, ИЛ-132db4, ИЛ-33);
  • ингибирование синтеза07df липидоa472в (ИЛ-b55d4, ИЛ-132db4, ИЛ-3539f1, ФНО)590b;
  • увеличение экспbf54рессии S100Afe727, -8, -9 (ИЛ-089422, ИЛ-150c67);
  • индуцирование п98c5родукции TSL02c0P (Thymic stffdbromal lymphopoietin) кератино2cf8идами (ИЛ-b55d4, ИЛ-132db4, ФНО)590b;
  • возникно2cf8вение и усиление зуда89f5 (ИЛ-3539f1, TSL02c0P);
  • со2100действие антивирусно2cf8му отfabbвету (инт9393ерферонde55ы-γ, -α, ИЛ-29).

У пациенто6934в с АтД7c0d,61e2 имеющих5380 поe514вышенные уровe56fни иммуно2cf8глобулинаbdb1 E (IgЕ), наbdb1бe0dfлюдается селективно2cf8е распростране446dние Th2-клето6934к в кожно2cf8м периваскулярно2cf8м п1fcdространстве. Обострение АтД7c0d связа07dfно2cf8 с активацией Th2,f925 Th22, а так77daж72afе Th17 и со2100отfabbветствующих5380 цито6934кино2cf8в. Показа07dfно2cf8, ч9b7fто6934 не446d то6934лько дляdf12 деб036bюта АтД7c0d характерно2cf8 доa472минирование в воспалительно2cf8м отfabbвете цито6934кино2cf8в Th2-лимфоцито6934в, но2cf8 и прf5d8и хронde55ическом течении бол9738езни так77daж72afе со2100храняется доa472ми97c1нирующий иммунный отfabbвет Th2-типe7baа [15, 16].

В то6934 вреc2eaмя кf657ак аллергены и иррит687cанты служат спусковым крюч0627ком (инициируют) деб036bюта во4751спаления прf5d8и АтД7c0d,61e2 в поe514следующем наbdb1 первыa92aй план выходят проц8a08ессы, связа07dfнные с микро6e0eбно2cf8й колонde55изaf69ацией и механизaf69мами вро49abжденно2cf8го иммунитета.

Хронde55ический воспалительный процесс в кож72afе прf5d8и АтД7c0d включает следующий пеd7f4речень клето6934к вро49abжденно2cf8го и адаптивно2cf8го иммунитета, функционde55ирующих5380 вза07dfимосвяза07dfнно2cf8:

  • разли0895чные типe7baы денд4506ритных клето6934к,
  • разли0895чные поe514дтипe7baы Т-клето6934к,
  • тучные клетки,
  • эозино2cf8филы,
  • иные клетки.

Клинические фено2cf8типe7baы бол9738езни

АтД7c0d в пc552ервую очd5c5ередь определяется клf43dиническими критериями [17]. Однаbdb1ко в наbdb1с885eто6934ящее вреc2eaмя распространяется мнa801ение, будто6934 АтД7c0d яв918aляется слоa42dжным синдda37ромом с н55e1есколькими фено2cf8типe7baами и поe514дтипe7baами (эндоa472типe7baами), кото6934рые клин4a30ически можно2cf8 выделить поe514 возрасту деб036bюта за07dfболевания, е268eго тяж071dести, отfabbвету наbdb1 т616eерапию и триггеры (в7035ключая ин5965фекции, аллергены, с13a5тресс).

При33e3мерно2cf8 у 80% бол773dьных АтД7c0d поe514вышен уров9499ень IgE в сыворотfabbке кfadbрови, но2cf8 20% не446d и61c9меют специфических5380 IgE к пищеa22b или6075 ингаляционde55ным аллергенаbdb1м. Темf789 не446d мене446d5234е не446d исключено2cf8, ч9b7fто6934 такие «не446dато6934пические» паcd5aциенты мог2e1fут име2a2bть IgE или6075 ауто6934реактивные Т-ec8aклетки к ауто6934аллергенаbdb1м или6075 микробным антигенаbdb1м, кото6934рые о7668бычно2cf8 не446d изaf69меряются [18].

Существуют и дру45aeгие фено2cf8типe7baы АтД7c0d,61e2 в т.ч.664a характеризaf69ующиеся склонde55но2cf8стью к и374eнфицированию кожи66ca золотfabbистым ст0dc4афилококком или6075 развитием герпетиф3288ормно2cf8й экземы. Хотfabbя доa472 90% пациенто6934в с АтД7c0d,61e2 возможно2cf8, и61c9меют колонde55изaf69ацию кожи66ca золотfabbистым ст0dc4афилококком, фактические кожны6582е ин5965фекции, требующие систе42aaмно2cf8го лc525ечения антибиотfabbиками, и61c9меют не446dмно2cf8гие паcd5aциенты. С617aреди пациенто6934в с АтД7c0d лишь мене446d5234е 3% предраспоe514лож72afены к герпетиф3288ормно2cf8й экземе.

Различные фено2cf8типe7baы возникают наbdb1 о5c0aсно2cf8ве сложно2cf8го со2100четания мутацe910ий и эпигеcc1bне446dтf7fbических эффекто6934в наbdb1 гены, коb7ceнтролирующие экfa0fспрессию белкd72eов в кожно2cf8м барьере, врожденно2cf8м и адаптивно2cf8м иммунно2cf8м отfabbвете, конde55тролирующем воздffedействия оc475кружающей среды.

Определение поe514дтипe7baов бол9738езни

Важно2cf8сть о4c92пределения поe514дтипe7baов (эндоa472типe7baов) прf5d8и АтД7c0d за07dfключается в то6934м, ч9b7fто6934 онde55и мог2e1fут бы554bть испоe514льзованы дляdf12 разработfabbки лекарственных средств прf5d8ицельно2cf8й (таргетно2cf8й) тер1b95апии, осно2cf8ванно2cf8й наbdb1 идентификации пато6934геcc1bне446dтf7fbических механизaf69мов у конde55крedfdетных пациенто6934в.

АтД7c0d можdcafет бы554bть разделен поe514 гено2cf8типe7baу и би208eомаркерам, отfabbражающим иммунную поe514ляризaf69ацию (в доa472поe514лне446dние к клинf9e3ическому фено2cf8типe7baу). Так,7e93 наbdb1прf5d8имер, тяж72afесть бол9738езни можdcafет бы554bть связа07dfнаbdb1 с экспрессией генаbdb1 FLG и е268eго мут373fациями. Эти паcd5aциенты мог2e1fут так77daж72afе сл7b06ужить в качестве миdc02шени дляdf12 фbaacилаггрин-ассо2100циированно2cf8й тер1b95апии.

При33e3мерно2cf8 80% бол773dьных и61c9меют поe514вышенные уровe56fни IgE в сыворотfabbке, часто6934 с у3dd4величением эозино2cf8фили6075и и сыворото6934чных уровне446dй хемокино2cf8в ти8537муса. Следует отfabbметить, однаbdb1ко, ч9b7fто6934 ис1062следоa472вания пациенто6934в с АтД7c0d,61e2 у кото6934рых не446d было1d56 выявлено2cf8 специфических5380 IgE к ингаляционde55ным и пищеa22bвым аллергенаbdb1м, п1be2родемонde55стрировали, ч9b7fто6934 не446dкото6934рые паcd5aциенты имели сыворото6934чные спец49ffифические IgE к ауто6934антигенаbdb1м кожи66ca и антигенаbdb1м изaf69 бактерий и грибков, колонde55изaf69ирующих5380 к4c9dожу. Поэто6934му оправданно2cf8 наbdb1личие боле79d7е широкого диапазонаbdb1 IgE-пане446dлей наbdb1 разли0895чные экзогенные и эндоa472генные антигены дляdf12 о4c92пределения потfabbенциальных триггеров АтД7c0d. Это6934 можdcafет име2a2bть знаbdb1чение дляdf12 диагно2cf8стики ме6dc7ханизaf69мов, вызывающих5380 аллbd78ергическое воспаление кожи66ca [19].

Механизaf69мы, лежащие в о5c0aсно2cf8ве кa57cолонde55изaf69ации кожи66ca золотfabbистым ст0dc4афилококком и распростране446dния вирусных инф6f86екций прf5d8и АтД7c0d,61e2 остаю304bтся активно2cf8й областью ис1062следоa472вания. У таких5380 пациенто6934в, кf657ак праf4b9вило, оче8ca8нь выраж72afены проявления ато6934пии с поe514вышенным уров4250не446dм сыворото6934чно2cf8го IgE и эозино2cf8фили6075ей пеb312риферической кe660рови. Это6934 отfabbражает пато6934геcc1bне446dтf7fbические механизaf69мы, связа07dfнные с высо2100ким уров4250не446dм аd0b4ктивации Th2 и п6a7bродукцией данными клетками цито6934кино2cf8в, ч9b7fто6934, кf657ак изaf69вестно2cf8, споe514со2100бно2cf8 уменьшать барье43b0рную фу1cd6нкцию к0289ожи, поe514вышать колонde55изaf69ацию кожи66ca золотfabbистым ст0dc4афилококком, уменьшать произaf69водство антимикробно2cf8го пептида (A0129MP) и ухудшc1c2ать кач900aество врожденных иммунных отfabbвето6934в.

В то6934 ж72afе вреc2eaмя, поe514скольку герпетиф3288ормнаbdb1я экзема яв918aляется крайf046не446d редкой, а инфицированно2cf8сть вирусо2100м просто6934го геf71fрпеса (ВПГ) оче8ca8нь часто6934й, вероятно2cf8, ч9b7fто6934 доa472поe514лнительные иммуно2cf8логические и геcc1bне446dтf7fbические факто6934ры споe514со2100бствуют возникно2cf8вению AтД, связа07dfнно2cf8го с герпетиф3288ормно2cf8й экземой (ADEHd0bf+). Недавно2cf8 было1d56 обнаbdb1руж72afено2cf8, ч9b7fто6934 такие паcd5aциенты хорошdf64о реагируют наbdb1 лечен2f87ие интерфероно2cf8м-α2b. По-в69d5идимому, тяж72afесть за07dfболевания связа07dfнаbdb1 с величино2cf8й и поe514лярно2cf8стью имe380мунно2cf8й аd0b4ктивации, а так77daж72afе в132cлиянием эффекто6934в иммунных цито6934кино2cf8в наbdb1 э8e88пидермальный отfabbвет.

Определение биомаркеров прf5d8и АтД7c0d поe514зволит опредdc05елить пациенто6934в, имеющих5380 разли0895чные ваe2caрианты иммуно2cf8геcc1bне446dза07df бол9738езни. В дальне446dйшем резу521eльтаты эпидермально2cf8й протfabbеомики, гено2cf8мики, о4c92пределения биомаркеров кfadbрови в со2100четании с клин4a30ическим фено2cf8типe7baом п39e2редложат бóльшую то6934чно2cf8сть в определении эндоa472типe7baов АтД7c0d [20].

Современные поe514дходы к тер1b95апии

Таки73b2м образом, в о5c0aсно2cf8ве пато6934геcc1bне446dза07df АтД7c0d лежc3b9ит со2100четание дисфункц759aии кожd932но2cf8го барье3fa1ра и иммуae33нно2cf8го во4751спаления кожи66ca.3c8b В связи38f8 с этимa5bd осно2cf8вными компоe514не446dнтами в тер1b95апии явл1d99яются поe514дходы, наbdb1правленные наbdb1 репар4697ацию эпиде8212рмально2cf8го барье3fa1ра, восст1e32ано2cf8вление микробиома, восст1e32ано2cf8вление гидролипидно2cf8й манти23cdи в со2100четании с активно2cf8й протfabbивовоспалительно2cf8й терапией, в7035ключая то6934пические глюкокорт8e5cикостероиды, ингибито6934ры кальцине446dвринаbdb1, конde55троль56f9 инфекционde55ных ослож1fe8не446dний, элимнаbdb1цию триггеров и этиологических5380 факто6934ров, в т.ч.664a аллергены, раз31a6дражители и эмоционаbdb1льные тр7b17иггеры, таргетную т616eерапию, наbdb1правленную наbdb1 купирование конde55крedfdетных пато6934геcc1bне446dтf7fbических процессо2100в. В о5c0aсно2cf8ве со2100временно2cf8й тер1b95апии это6934й бол9738езни лежc3b9ит поe514этапный поe514дход, кото6934рый за07dfвисит отfabb тяж071dести за07dfболевания, фазы бc016олезни, площади поe514раж72afения кожи66ca [21].

В наbdb1с885eто6934ящее вреc2eaмя в т616eерапию АтД7c0d вне446dдряется мето6934д таргетированно2cf8го лc525ечения (вве876eдение целевых то6934чек), е268eго осмысление, ф3288ормирование конde55крedfdетных мише94e8не446dй. Осно2cf8вой дляdf12 вне446dдрения такого поe514дхода поe514служила дешифровка пато6934геcc1bне446dза07df за07dfболевания [22].

В лcc14ечении пациенто6934в с хронde55ическим течec67ением АтД7c0d важно2cf8 учитывать имеющ985dееся сниж72afение со2100держания белкd72eов эпиде8212рмально2cf8го барье3fa1ра и поe514вышение трансэпидермально2cf8й потfabbери воды, даж72afе в период ремиссии. В связи38f8 с этимa5bd важно2cf8 поe514ддерживать э8e88пидермальный барьер, прf5d8именяя смягчa104ающие средства то6934пической тер1b95апии даж72afе в перe8f0иоды ремиссии.

Пациентами, кото6934рые не446d отfabbвечают наbdb1 обычные поe514дходы к лече5beeнию, можdcafет бы554bть испоe514льзован ряд альтернаbdb1тивных стратегий, в т.ч.664a циклоспорин, метотрексат, азатиоприн, ИЛ-6-блокада, ультрафиолето6934вое обf539лучение. Недавние ис1062следоa472вания прf5d8ицельно2cf8й (таргетно2cf8й) тер1b95апии с учасcdb2тием молекулярных и клето6934чных биомаркеров поe514казывают, ч9b7fто6934 фено2cf8типe7ba хронde55и7cf1ческого АтД7c0d можdcafет бы554bть курабельным прf5d8и испоe514льзовании таких5380 мето6934доa472в лечен7dd8ия.

Тяж72afелый АтД7c0d можdcafет бы554bть связа07dfн с систcbeeемно2cf8й имe380мунно2cf8й акти9a6eвацией, ч9b7fто6934 объясняет час4deaтую потfabbребно2cf8сть в испоe514льзовании систе42aaмных препарато6934в дляdf12 иммуae33нно2cf8го поe514давления, не446dдоa472стато6934чно2cf8сть то6934пической тер1b95апии к0289ожи, вовлеченно2cf8й в пато6934логический процесс. В тер1b95апии этих5380 пациенто6934в не446dобх5a51одимо доa472биваться прf5d8имене446dния мето6934доa472в то6934пической тер1b95апии, рc742аспространяющейся наbdb1 весь кож6c2bный поe514кров.

Существенно2cf8е раfd1fсширение наbdb1ших5380 знаbdb1ний о молекулярных механизaf69мах, лежащих5380 в о5c0aсно2cf8ве разв904cития это6934й бc016олезни, поe514зволяет сф3288ормулировать и выявиd9f0ть потfabbенциальные ц8956ели и поe514дходы прf5d8и лcc14ечении.

К ни262aм отfabbно2cf8сятся:

  • но2cf8вые споe514со2100бы со2100кращения трансэпидермально2cf8й потfabbери вd014лаги и поe514вреждения корне446dоцито6934в;
  • но2cf8вые споe514со2100бы воздffedействия наbdb1 устано2cf8вленные молекулярные миdc02шени (та80b8кие, кf657ак рецепто6934ры гистаминаbdb1, интерлейкино2cf8в и дру9c9aгих5380 цито6934кино2cf8в Т-клето6934к);
  • выявление но2cf8вых молекулярных мише94e8не446dй (наbdb1прf5d8имер, Toll31ef-поe514доa472бные рецепто6934ры; белки1c4a плотfabbно2cf8го конde55cd3bтакта – tight junct2730ion proteins).

Хорошо за07dfрекомендоa472вавшие се0671бя ваe2caрианты лc525ечения, такие кf657ак смягчa104ающие веще8410ства, корт8e5cикостероиды, то6934пические ингибито6934ры кальцине446dвринаbdb1, со2100храняют свои поe514зиции в лcc14ечении АтД7c0d. С617aреди но2cf8вых поe514дходоa472в, кото6934рые мог2e1fут прf5d8исо2100единиться к ни262aм в ближайшем будущем, явл1d99яются сфинганин (предшественник церамидоa472в 1 и 3), каннаbdb1бино2cf8иды, моно2cf8клонаbdb1льные антит8f50ела.

Барьернаbdb1я фу4599нкция и ее коррекция

Сложный процесс эпидермально2cf8й диффеda02ренцировки наbdb1рушается прf5d8и АтД7c0d,61e2 ч9b7fто6934 представляет со2100бой мно2cf8ж72afество потfabbенциальных мише94e8не446dй дляdf12 терапевтического вe811мешательства. Корне446dоциты прf5d8икреплены дру9c9aг к дру9c9aгу с поe514мощью corneodesmosomes. Имееdd32тся осо2100бый фермент – SCCE (Stratum C10b2orneum Chymotryptic Enzyme), споe514со2100бный расщеплять corneodesmosomes. Он8b4a стано2cf8вится активным в верхних5380 слоях р3acdогового слоя поe514сле то6934го, кf657ак наbdb1рушается фу4599нкция е268eго антагонde55иста – ингибито6934ра протfabbеазы LEKae0dTI (Lymphoepithelial Kazal-Type-Related Inhibe6c2itor). У пациенто6934в с АтД7c0d наbdb1бe0dfлюдается поe514вреждение corneodesmosomes, наbdb1рушается сцепл7757ение клето6934к, поe514вышается их5380 отfabbшелушивание. Барьернаbdb1я дисфу4599нкция кожи66ca прf5d8и АтД7c0d характеризaf69уется поe514вышенно2cf8й трансэпидермально2cf8й потfabbерей воды, сниж72afением гидратации р3acdогового с0144лоя. В но2cf8рме рa917оговой слой65d1 кожи66ca име96c6ет слабокислый рН вс3dd7ледствие естественно2cf8го увлажняюще268eго факто6934ра NMF (Natural Moist5ea1urizing Factor), кото6934рый со2100сто6934ит изaf69 проду0873кто6934в д0e47еградации филаггринаbdb1 молочно2cf8й и уроканино2cf8вой кислотfabb (UC74a6A – Urocanic Acid)d63a. Тогда кf657ак оптимально2cf8е знаbdb1чение рН дляdf12 SCCE наbdb1ходится в щелочно2cf8й области, слег06d8ка кислый рН р3acdогового слоя за07dfщищает коab15жу отfabb д0e47еградации. Испоe514льзование щелочно2cf8го мыла поe514вышает рН р3acdогового с7260лоя, ч9b7fто6934 увелc17aичивает ос3913ыпание корне446dоцито6934в. Это6934 с987dлужит наbdb1учно2cf8й осно2cf8вой дляdf12 рекомендаций пациентам с АтД7c0d за07dfменять кла6b53ссическое мыло наbdb1 сe231пециальные моющие средства.

Добавление компоe514не446dнто6934в филаггринаbdb1 в увлажняющие агенты яв918aляется мно2cf8гообещающей стратегией лечен7dd8ия. На осно2cf8вании клинических5380 данных хорошdf64о изaf69вестно2cf8, ч9b7fто6934 малые моa6baлекулы, мочевинаbdb1 и глиc518церин улучшают барье43b0рную фу1cd6нкцию кожи66ca.3c8b Добавление вазелинаbdb1 к барьерным стабилизaf69ирующим кремам име96c6ет эффе2a53кт уплотfabbне446dния и умен996cьшает трансэпидермальную потfabbерю воды.1314 Такж72afе керамиды явл1d99яются важны98f5м компоe514не446dнто6934м двойно2cf8го ли99d6пидно2cf8го с7260лоя, входяще268eго в гидролипидную ма7c2bнтию к0289ожи, прf5d8и это6934м их5380 со2100держание обратно2cf8 коррелирует с потfabbерей трансэпидермально2cf8й воды.1314 В связи38f8 с этимa5bd доa472бавка церамидоa472в в увлажняющие кремы можdcafет бы554bть важны98f5м теff9eрапевтическим шагом.

Добавление сфинганинаbdb1, кото6934рый метаболизaf69ируется доa472 церамидоa472в 1 и 3, так77daж72afе считаa1a4ется перспективно2cf8й т41c6ерапевтической стратегией.

Препараты, наbdb1правленные наbdb1 наbdb1рушенную фу1cd6нкцию барье3fa1ра наbdb1 уровне446d белкd72eов плотfabbно2cf8го конde55cd3bтакта, кf657ак представляется, остаю304bтся так77daж72afе перспективным средством дляdf12 лc525ечения АтД7c0d.

Иммунные миdc02шени тер1b95апии

Для прf5d8ицельно2cf8й (таргетно2cf8й) тер1b95апии рассматриваются препараты, орие4626нтированные наbdb1 мно2cf8гие миdc02шени иммуae33нно2cf8го отfabbвета прf5d8и АтД7c0d,61e2 в7035ключая ИЛ051f-4, TSL02c0P, Th22, T36cch17. Выбор иммунных тарde5fгетных терапевтических5380 средств дляdf12 пациенто6934в с ра4fbeзличными степенями тяж071dести за07dfболевания или6075 прf5d8изнаbdb1нных е268eго фено2cf8типe7baов не446d можdcafет бы554bть случайным, онde55 доa472лж72afен ориентироваться наbdb1 степень аd0b4ктивации разл831eичных иммуно2cf8пато6934логических5380 ме6dc7ханизaf69мов, кf657ак систе42aaмных, так и органо2cf8специфических5380 (кожа65b0).

В наbdb1с885eто6934ящее вреc2eaмя и97e9сследуется эффе2a53ктивно2cf8сть б4745иологических5380 препарато6934в, воздействующих5380 наbdb1 разли0895чные то6934чки иммуно2cf8геcc1bне446dза07df АтД7c0d: блокато6934ры Ф02b4НО, антит8f50ела к IgE (омализaf69умаб), антит8f50ела к И22a9Л-5 (мепоe514лизaf69умаб). Имеются публba1dикации об отfabbдельных наbdb1блюдениях поe514 прf5d8имене446dнию прf5d8и АтД7c0d анти-CD20 (c0fcритуксимаб), анти-ИЛ-12/23 (устекинумаб), анdd6eти-ИЛ-6R (то6934цилизaf69умаб). Продоa472лжающиеся ис1062следоa472вания анти-ИЛ611b-4R, -ИЛ-132db4, -ИЛbc56-22, -ИЛ-3539f1, -TSL02c0P, -CRTHece32 (Chemoattractant Receptor-homologous molecule).

С617aреди потfabbенциальных мише94e8не446dй лc525ечения АтД7c0d ране446dеbaf7 рассматривался И22a9Л-5. В качестве со2100отfabbветствующе268eго лекарственно2cf8го средства – антит8f50ела к И22a9Л-5 (мепоe514лизaf69умаб). На фd661онde55е тер1b95апии данным препарато6934м было1d56 отfabbмечено2cf8 улучшение отfabbдельных параметров экземы. Однаbdb1ко в да550dнно2cf8м исследоa472вании не446d было1d56 поe514лучено2cf8 реализaf69ации поe514ставленно2cf8й ц8956ели – быстрого и знаbdb1чительно2cf8го клинического ул8f85учшения прf5d8и лcc14ечении тяж72afелых варианто6934в АтД7c0d и сниж72afения со2100держания тимус-ассо2100циированно2cf8го регулято6934рно2cf8го хемокинаbdb1 (Th2-хемокинаbdb1) TARC, произaf69водимого керато6934цитами в поe514раж72afенно2cf8й алfcb8лергическим воспалением кож72afе и конde55тролирующе268eго наbdb1копление в не446dй клето6934к, участвующих5380 в воспалении. Тера0be5пия мепоe514лизaf69умабом не446d предотfabbвращала экземато6934зную реакцию в па6360тч-тестах. При33e3то6934к эозино2cf8филов в ткань кожи66ca прf5d8и проведении па6360тч-теста со2100кращался не446dзнаbdb1чительно2cf8, хотfabbя наbdb1блюдалось со2100кращение числа6c75 эозино2cf8филов в пеb312риферической кfadbрови [23].

Большие наbdb1дежды возлагались так77daж72afе наbdb1 прf5d8имене446dние а273cнти-IgE-антител – препарата омализумаб, хорошdf64о за07dfрекомендоa472вавше268eго се0671бя прf5d8и лcc14ечении ато6934пической Б82d1А. Первонаbdb1чальные наbdb1блюдения за07df пациентами с со2100четанием Б82d1А и АтД7c0d продемонde55стрировали опре8ca6деленные успехи прf5d8и прf5d8имене446dнии омализумаба в купирfe3fовании кожных проявлений [065024]. Последующее рандоa472мизaf69ированно2cf8е проспективно2cf8е двойно2cf8е слепоe514е плацебо-конde55тролируемое исследоa472вание не446d продемонde55стрировало знаbdb1чимого клинического эффе2a53кта омализумаба в лcc14ечении АтД7c0d [25].

В то6934 ж72afе вреc2eaмя име96c6ется поe514дгруппа пациенто6934в с АтД7c0d,61e2 кото6934рым терапия омализaf69умабом можdcafет бы554bть поe514каза07dfнаbdb1 и эффе2a53ктивнаbdb1: к ни262aм отfabbно2cf8сятся паcd5aциенты с преобладанием в иммуно2cf8геcc1bне446dзе IgE-опоe514средуемых аллергических5380 реак5d99ций.

В наbdb1с885eто6934ящее вреc2eaмя и61c9меются отfabbдельные клин4a30ические наbdb1блюдения дру9c9aгих5380 б4745иологических5380 препарато6934в. Испоe514льзование риту9404ксимаба (наbdb1правлен протfabbив В-клето6934чно2cf8го антигенаbdb1 CD20), первонаbdb1чально2cf8 разработfabbанно2cf8го дляdf12 B-клето6934чно2cf8й лимфомы, а в дальне446dйшем продемонde55стрировавше268eго эффе2a53ктивно2cf8сть прf5d8и лcc14ечении ревмато6934идно2cf8го артрита и дру9c9aгих5380 ауто6934иммунных за07dfболеваний, у шести бол773dьных АтД7c0d продемонde55стрировало знаbdb1чительно2cf8е сниж72afение тяж071dести за07dfболевания [26].

Биологические препараты, утв18b8ержденные дляdf12 лc525ечения псо2100риаза07df, мишенью кото6934рых яв918aляется Ф02b4НО, были оцен93bbены пациентами с АтД7c0d,61e2 но2cf8 не446d поe514каза07dfли мно2cf8гообещающе268eго успеха. Напротfabbив, у не446dкото6934рых пациенто6934в было1d56 даж72afе отfabbмечено2cf8 знаbdb1чительно2cf8е ухудшение тd168ечения бол9738езни [27].

ИЛ-23- и ИЛ-12-блокирующие антит8f50ела – препарат устекинумаб (антит8f50ела к суcc61бъединице р40 этих5380 интерлейкино2cf8в), так ж72afе кf657ак и блокато6934ры Ф02b4НО, уж72afе одоa472брены дляdf12 лc525ечения псо2100риаза07df. При33e3 лcc14ечении пациенто6934в с со2100четанием псо2100риаза07df и АтД7c0d была отfabbмеченаbdb1 реду0c34кция симпто6934мов поe514следне268eго. В дальне446dйшем поe514лучено2cf8 знаbdb1чительно2cf8е улучшение тd168ечения АтД7c0d прf5d8и лcc14ечении устекинумабом пациента с тяж72afелой ф3288ормой бол9738езни (без со2100четания с псо2100риазом) уж72afе поe514сле 4 не446dдель тер1b95апии [28]. Данные резу521eльтаты обнаbdb1деживают, но2cf8 не446dобх89a5одимы дальне446dйшие ис1062следоa472вания.

Сообщается о не446dбольшой г6a8cруппе изaf69 3 пациенто6934в, в тер1b95апии кото6934рых прf5d8именяли антагонde55ист рецепто6934ра ИЛ-6 тоцилизумаб; у каждоa472го пациента отfabbмечен хороший успех тер1b95апии. Однаbdb1ко, в связи38f8 с те42aaм ч9b7fто6934 ИЛ-6 яв918aляется оче8ca8нь важны98f5м цито6934кино2cf8м дляdf12 имe380мунно2cf8й за07dfщиты протfabbив бактериальных инф6f86екций, в это6934й г6a8cруппе пациенто6934в были отfabbмечены сc285лучаи инфекционde55ных осложне446dний в виде бактериально2cf8го конde55ъюнктивита и бактериально2cf8го бу67d9рсита, ч9b7fто6934 можdcafет ог6a2fраничить е268eго дальне446dйшее испоe514льзование [29].

Исследоa472вания таргетно2cf8й биологической тер1b95апии АтД7c0d в наbdb1с885eто6934ящее вреc2eaмя продоa472лжаются. Ране446dе было1d56 отfabbмечено2cf8, ч9b7fто6934 прf5d8и АтД7c0d име96c6ет место6934 доa472минирование Th2-цито6934кинаbdb1 ИЛ051f-4, ч9b7fто6934 легло в осно2cf8ву со2100отfabbветствующей т41c6ерапевтической стратегии. Эти поe514дходы не446d имели успехb9b4а, однаbdb1ко в наbdb1с885eто6934ящее вреc2eaмя продоa472лжают активно2cf8 изaf69учаться, прежде все268eго прf5d8имене446dние прf5d8и АтД7c0d дупилумаба – антит8f50ела к рецепто6934рам IL-f52f4 и IL-13. Ду3cf7пилумаб продемонde55стрировал поe514ложительные эффе2a53кты прf5d8и АтД7c0d в конde55тролируемых ис1062следоa472ваниях – со2100четание прf5d8имене446dния этих5380 антител с ме7f51стными стероидами прf5d8ивело к убедительным результатам [591a30]. Это6934 поe514дтверждает не446d то6934лько центральную роль56f9 Th2-цито6934кино2cf8в ИЛ611b-4 и ИЛ-13 дляdf12 АтД7c0d,61e2 но2cf8 и то6934, ч9b7fто6934 эти цито6934кины знаbdb1чимы не446d то6934лько наbdb1 ранне446dй с4a63тадии во4751спаления, но2cf8 и в хронde55ической пеf570рсистирующей фазе во4751спаления. ИЛ611b-4 Rα-антагонde55ист (дупилумаб) прf5d8иводит к знаbdb1чительно2cf8му клинf9e3ическому улучшению пациенто6934в со2100 средне446dтяжf86aелым и тяжf86aелым течec67ением АтД7c0d. Сниж72afение гиперплазии прf5d8и 4-не446dдельно2cf8м прf5d8имене446dнии дупилумаба было1d56 существенно2cf8 выше, чемa14d терапия циклоспоe514рино2cf8м в доa472зе 5 м271bг/кг курсо2100м 12 не446dдель пациенто6934в с анаbdb1логично2cf8й активно2cf8стью бол9738езни [31].

Анаbdb1логичным дупилумабу (вышеуказа07dfнные антит8f50ела протfabbив ИЛ611b-4 Rα и ИЛ7f01-13Rα) эффекто6934м можdcafет обладc428ать так77daж72afе питракинра (Ab2baerovant) – белок, свя7303зывающий рецепто6934р α ИЛ051f-4, являющийся так77daж72afе антагонde55исто6934м эффекто6934в ИЛ611b-4 и ИЛ-13. ИЛ-13 яв918aляется цито6934кино2cf8м Th2-лимфоцито6934в, с987dлужит мишенью и лебрикизaf69умаб, моно2cf8клонаbdb1льных антител, планирующих5380ся к исследоa472ванию прf5d8и АтД7c0d.

Изучаются антит8f50ела, мишенью кото6934рых яв918aляется ИЛ-3539f1. Цито6934кин ИЛ-3539f1 связа07dfн с Th2-ассо2100циирвоанным воспалительным отfabbвето6934м и, кf657ак представляется, в частно2cf8сти, отfabbветствен за07df ф3288ормирование зуда89f5 прf5d8и АтД7c0d.

В наbdb1с885eто6934ящее вреc2eaмя проводится изaf69учение прf5d8и АтД7c0d моно2cf8клонаbdb1льных антител, наbdb1праa7ceвленных протfabbив ИЛ-22, Т-клето6934чно2cf8го цито6934кинаbdb1, отfabbно2cf8сяще268eгося к сеd760мейству Th17, но2cf8 в отfabbличие отfabb ИЛ-150c67 прf5d8и АтД7c0d знаbdb1чительно2cf8 усили6075вающе268eго свою активно2cf8сть в поe514раж72afенно2cf8й кож72afе (https://clinicaltrials.gov).

Другие эксп4948ериментальные поe514дходы к лече5beeнию АтД7c0d наbdb1правлены наbdb1 CRTH2: изaf69вестный кf657ак маркер Th2-клето6934к, онde55 яв918aляется рецепто6934ром дляdf12 простагландинаbdb1 D2 (b9b2PGD 2), высвободивше268eгося изaf69 тучных клето6934к. Блd0bfокирование CRTH2 с987dлужит конde55цепцией лc525ечения АтД7c0d,61e2 пе300dрвые резу521eльтаты мно2cf8гообещающи.

TSL02c0P – цито6934кин се4d3aмейства ИЛ-7, яв918aляется важны98f5м медиато6934ром Th2-лимфоцито6934в. Он8b4a высвобождается кератино2cf8цитами поe514д в132cлиянием, в частно2cf8сти, денд4506ритных клето6934к, прf5d8ини262aмая опоe514средоa472ванно2cf8е учасcdb2тие в ф3288ормировании зуда89f5 прf5d8и АтД7c0d [32]. В наbdb1с885eто6934ящее вреc2eaмя про64c7водятся ис1062следоa472вания, в кото6934рых в качестве потfabbенциально2cf8й миdc02шени прf5d8и лcc14ечении АтД7c0d рассматривается TSL02c0P [33].

Заключение

АтД7c0dнаbdb1иболе79d7е распростране446dнно2cf8е хронde55ическое воспcd0bалительно2cf8е за07dfболевание кожи66ca у детейb1e7 [34]. Он8b4a часто6934 ассо2100циируется с ф3288ормированием п045aищевой аллергии, а в поe514следующем и респирато6934рно2cf8й аллергии, в7035ключая Б82d1А и АР,dcf7 ч9b7fто6934 име96c6ет образно2cf8е наbdb1звание «ато6934пический марш».

Мно2cf8го мето6934доa472в уж72afе было1d56 описано2cf8 дляdf12 лc525ечения АтД7c0d,61e2 но2cf8 ни один изaf69 них5380 не446d яв918aляется исцеляющим. Сочетание см0766ягчающей тер1b95апии, протfabbивовоспалительно2cf8й тер1b95апии и тер1b95апии, влияюdf47щей наbdb1 микробиом к0289ожи, каж72afется оптимально2cf8й дляdf12 больe55cшинства пациенто6934в. П0d3fоследние резу521eльтаты ис1062следоa472вания пато6934геcc1bне446dза07df АтД7c0d поe514зволили6075 выявиd9f0ть отfabbклонde55ения в д59f4ифференцировке эпиде8212рмально2cf8го эпителия, прf5d8иводяще268eго к дефектам р3acdогового слоя кожи66ca.3c8b Это6934 с987dлужит потfabbенциально2cf8й осно2cf8вой траed17нсдермально2cf8го пронde55икно2cf8вения аллергено2cf8в и систcbeeемно2cf8й IgE-опоe514средоa472ванно2cf8й сенсибилизaf69ации. Кожа пациенто6934в с АтД7c0d предраспоe514лож72afенаbdb1 так77daж72afе к кa57cолонde55изaf69ации или6075 и374eнфицированию пато6934генаbdb1ми, в пc552ервую очd5c5ередь сdd4bтафилококками, грибами, в8fa9ирусами группы геf71fрпеса. При33e3чины данных пато6934логических5380 изaf69мене446dний со2100 сто6934ронde55ы кожd932но2cf8го барье3fa1ра сложны и обусловлены комбинаbdb1цией геcc1bне446dтf7fbических, экологических5380 и иммуно2cf8логических5380 факто6934ров. Эти факто6934ры, вероятно2cf8, обусловливают не446dодно2cf8родно2cf8сть деб036bюта АтД7c0d,61e2 тяж071dести и тd168ечения это6934й бол9738езни.

Недавние ис1062следоa472вания поe514казывают, ч9b7fто6934 пре0b79дупреждение ф3288ормf105ирования АтД7c0d можdcafет бы554bть доa472стигнуто6934 путе42aaм ранних5380 вмешательств, обеспечивающих5380 со2100хранно2cf8сть и эффе2a53ктивно2cf8сть кожd932но2cf8го барье3fa1ра. Дет136fям со2100 старто6934вавшим АтД7c0d не446dобх5a51одимо обеспечить т616eерапию, кото6934рая поe514зволит эффе2a53ктивно2cf8 конde55тролировать кf657ак местн9e22ые, так и систе42aaмные проявления имe380мунно2cf8й аd0b4ктивации. Ранне446dе оптимально2cf8е т15a5ерапевтическое вмешательство можdcafет улd55cучшить доa472лгосрочные резу521eльтаты лc525ечения АтД7c0d,61e2 уменьшить систе42aaмную сенсибилизaf69ацию аллергенаbdb1ми, кото6934рая прf5d8иводит к ф3288ормированию коморбидных аллергических5380 за07dfболеваний дыхательных путей и пато6934логии ж72afелудоa472чно2cf8-кишечно2cf8го тракта.

Список литературы

1. Gauthier M., Ray A., Wenzel S.E. Evolving Concepts of Asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2015;192(6):660–68.

2. Simpson E.L., Chalmers J.R., Hanifin J.M., Thomas K.S., Cork M.J., McLean W.H.I., et al. Emollient enhancement of the skin barrier from birth offers effective atopic dermatitis prevention. J. Allergy Clin. Immunol. 2014;134(4):818–23.

3. Irvine A.D., McLean W.H., Leung D.Y. Filaggrin mutations associated with skin and allergic diseases. N. Engl. J. Med. 2011;365(14):1315–27.

4. Cole C., Kroboth K., Schurch N.J., Sandilands A., Sherstnev A., O’Regan G.M., Watson R.M., McLean W.H., Barton G.J., Irvine A.D., Brown S.J. Filaggrin-stratified transcriptomic analysis of pediatric skin identifies mechanistic pathways in patients with atopic dermatitis. J. Allergy Clin. Immunol. 2014;134(1):82–91.

5. Мутации в гене филаггрина и атопический дерматит. Клиническая дерматология и венерология. 2014;3:58–62.

6. Balabolkin I.I., Larkova I.A., Bulgakova V.A., Pinelis V.G., Gusar V.A., Janin I.S. Mutations in the gene filaggrin in patients with atopic dermatitis as a risk factor for the severity of the disease. Allergy. 2016;71(S102):300–1.

7. Brauweiler A.M., Bin L., Kim B.E., Oyoshi M.K., Geha R.S., Goleva E., Leung D.Y. Filaggrin-dependent secretion of sphingomyelinase protects against staphylococcal alpha-toxin-induced keratinocyte death. J. Allergy Clin. Immunol. 2013;131:421–27.

8. O’Regan G.M., Sandilands A., McLean W.H., et al. Filaggrin in atopic dermatitis. J. Allergy Clin. Immunol. 2009;124:2–6.

9. Ong P.Y., Ohtake T., Brandt C., Strickland I., Boguniewicz M., Ganz T., Gallo R.L., Leung D.Y. Endogenous antimicrobial peptides and skin infections in atopic dermatitis. N. Engl. J. Med. 2002;347(15):1151–60.

10. Howell M.D., Wollenberg A., Gallo R.L., Flaig M., Streib J.E., Wong C., Pavicic T., Boguniewicz M., Leung D.Y. Cathelicidin deficiency predisposes to eczema herpeticum. J. Allergy. Clin. Immunol. 2006;117(4):836–41.

11. Schlievert P.M., Strandberg K.L., Lin Y.C., Peterson M.L., Leung D.Y. Secreted Virulence Factor Comparison Between Methicillin-Resistant and Methicillin-Sensitive Staphylococcus aureus, and its Relevance to Atopic Dermatitis. J. Allergy Clin. Immunol. 2010;125(1):39–49.

12. Czarnowicki T., Krueger J.G., Guttman-Yassky E. Skin barrier and immune dysregulation in atopic dermatitis: an evolving story with important clinical implications. J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2014;2(4):371–79.

13. Novak N. An update on the role of human dendritic cells in patients with atopic dermatitis. J. Allergy Clin. Immunol. 2012;129:879–86.

14. Gittler J.K., Krueger J.G., Guttman-Yassky E. Atopic dermatitis results in intrinsic barrier and immune abnormalities: implications for contact dermatitis. J. Allergy Clin. Immunol. 2013;131:300–13.

15. Werfel T. The role of leukocytes, keratinocytes, and allergen-specific IgE in the development of atopic dermatitis. J. Invest. Dermatol. 2009;129:1878–91.

16. Kaesler S., Volz T., Skabytska Y.Ю et al. Toll-like receptor 2 ligands promote chronic atopic dermatitis through IL-4-mediated suppression of IL-10. J. Allergy Clin. Immunol. 2014;134:92–99.

17. Eichenfield L.F., Tom W.L., Chamlin S.L., et al. Guidelines of care for the management of atopic dermatitis: section 1. Diagnosis and assessment of atopic dermatitis. J. Am. Acad. Dermatol. 2014;70:338–51.

18. Garmhausen D., Hagemann T., Bieber T., Dimitriou I., Fimmers R., Diepgen T., Novak N. Characterization of different courses of atopic dermatitis in adolescent and adult patients. Allergy. 2013;68:498–506.

19. Tang T.S., Bieber T., Williams H. Does «autoreactivity» play a role in atopic dermatitis? J. Allergy Clin. Immunol. 2012;129:1209–15.

20. Novak N., Simon D. Atopic dermatitis – from new pathophysiologic insights to individualized therapy. Allergy. 2011;66:830–39.

21. Клиническая аллергология детского возраста с неотложными состояниями / Под ред. И.И Балаболкина., В.А. Булгаковой М., 2011. 264 с.

22. Harskamp C.T., Armstrong A.W. Immunology of atopic dermatitis: novel insights into mechanisms and immunomodulatory therapies. Semin. Cutan. Med. Surg. 2013;32:132–39.

23. Oldhoff J.M., Darsow U. Werfel T., Bihari I.C., Katzer K., Laifaoui J., Plötz S, Kapp A., Knol E.F., Bruijnzeel-Koomen C.A., Ring J., de Bruin-Weller M.S. No effect of anti-interleukin-5 therapy (mepolizumab) on the atopy patch test in atopic dermatitis patients. Int. Arch. Allergy Immunol. 2006;141:290–94.

24. Sheinkopf L.E., Rafi A.W., Do L.T., Katz R.M., Klaustermeyer W.B. Efficacy of омализумаб in the treatment of atopic dermatitis: a pilot study. Allergy Asthma. Proc. 2008;29:530–37.

25. Heil P.M., Maurer D., Klein B., Hultsch T., Stingl G. Omalizumab therapy in atopic dermatitis: depletion of IgE does not improve the clinical course – a randomized, placebo-controlled and double blind pilot study. J. Dtsch. Dermatol. Ges. 2010;8:990–98.

26. Simon D., Hösli S., Kostylina G., Yawalkar N., Simon H.U. Anti-CD20 (rituximab) treatment improves atopic eczema. J. Allergy Clin. Immunol. 2008;121:122–28.

27. Weisenseel P. Reich K. Paradoxical skin reactions under therapy with TNF-alpha antagonists. Z. Rheumatol. 2013;72(5):423–28.

28. Puya R., Alvarez-Lopez M., Velez A., Casas Asuncion E., Moreno J.C. Treatment of severe refractory adult atopic dermatitis with ustekinumab. Int. J. Dermatol. 2012;51:115–16.

29. Navarini A.A., French L.E., Hofbauer G.F. Interrupting IL-6-receptor signaling improves atopic dermatitis but associates with bacterial superinfection. J. Allergy Clin. Immunol. 2011;128:1128–30.

30. Beck L.A., Thaci D., Hamilton J.D., Graham N.M., Bieber T., Rocklin R., Ming J.E., Ren H., Kao R., Simpson E., Ardeleanu M., Weinstein S.P., Pirozzi G., Guttman-Yassky E., Suárez-Fariñas M., Hager M.D., Stahl N., Yancopoulos G.D., Radin A.R. Dupilumab treatment in adults with moderate-to-severe atopic dermatitis. N. Engl. J. Med. 2014;371:130–39.

31. Rozenblit M., Suarez-Farinas M., Shemer A., Khattri S., Gilleaudeau P., Sullivan-Whalen M., Zheng X., Xu H., Cardinale I., Krueger J.G., Guttman-Yassky E. Residual genomic profile after cyclosporine treatment may offer insights into atopic dermatitis reoccurrence. J. Allergy Clin. Immunol. 2014;134(4):955–57.

32. Wilson S.R., The L., Batia L.M., Beattie K., Katibah G.E., McClain S.P., Pellegrino M., Estandian D.M., Bautista D.M. The epithelial cell-derived atopic dermatitis cytokine TSLP activates neurons to induce itch. Cell. 2013;155:285–95.

33. Wang W.L., Li H.Y., Zhang M.S., Gao P.S., He S.H., Zheng T., Zhu Z., Zhou L.F. Thymic stromal lymphopoietin: a promising therapeutic target for allergic diseases. Int. Arch. Allergy Immunol. 2013;160:18–26.

34. Schmitt J., Langan S., Deckert S., Svensson A., von Kobyletzki L., Thomas K., Spuls P. Assess-ment of clinical signs of atopic dermatitis: a systematic review and recommendation. J. Allergy Clin. Immunol 2013;132:1337–47.

Об авторах / Для корреспонденции

В.А. Булгакова – д.м.н., врач-педиатр высшей категории, дополнительная специализация по аллергологии и иммунологии, клинической фармакологии; гл. науч. сотр. ФГАУ НЦЗД Минздрава России, Москва; e-mail: irvilbulgak@mail.ru

Нет комментариев

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь
Статьи по теме

Смотрите также