Современные стратегии повышения безопасности фармакотерапии железодефицитных состояний

Аннотация. В статье рассматриваются стратегии, позволяющие повысить переносимость пер­оральных препаратов железа. Основная из них – снижение однократно принимаемой дозы или переход к применению препаратов с меньшим содержанием элементарного железа, увеличение интервала между приемом лекарственного препарата, интермиттирующий режим дозирования. Согласно отечественным клиническим рекомендациям, целесообразно использовать дозы препаратов железа нижнего диапазона. Более высокие дозы потенциально усиливают побочные эффекты из-за избытка неабсорбированного железа, остающегося в ЖКТ. Формируется мнение, что разовая суточная доза 40–60 мг является предпочтительной для уменьшения нежелательных эффектов и оптимизации доли поглощенного элементарного Fe. Среди двухвалентных соединений наиболее часто применяется железа сульфат, процент всасывания железа из которого наиболее высок по сравнению с другими солями этого микроэлемента. Современные лекарственные формы сульфата железа с модифицированным высвобождением обладают одновременно высокой биодоступностью и хорошей переносимостью. Пероральные препараты железа улучшают статус по гематологическим показателям, но также усиливают окислительный стресс даже у женщин с низкими запасами железа. Дефицит фолиевой кислоты способствует усугублению повреждающего действия оксидативного стресса, так как приводит к снижению продукции метионина, что влечет за собой снижение выработки природных антиоксидантов (глутатиона) и аминокислот, содержащих серу (таурина и цистеина). Прием железа в комбинации с фолиевой кислотой способствует повышению безопасности фармакотерапии за счет оптимизации деятельности антиоксидантной системы посредством регуляции транскрипции генов, связанных с окислительным стрессом в печени, активности переносчиков ионов Fe2+ (DMT1) и ZRT/IRT.

ВВЕДЕНИЕ

До 70% пациентов, которым назначают пер­оральные препараты железа, сообщают о побочных эффектах со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Наиболее часто пациентов при этом беспокоят тошнота, рвота, металлический привкус во рту, боли в эпигастрии, метеоризм, запор, диарея. В результате этого снижается комплаентность пациентов, что приводит к снижению эффективности фармакотерапии [1]. В связи с этим профессиональное сообщество рассматривает ряд стратегий, которые позволяют повысить переносимость пероральных препаратов железа. Основное направление – изменение режима дозирования путем снижения однократно принимаемой дозы или переход к применению препаратов с меньшим содержанием элементарного железа, увеличение интервала между приемом лекарственного препарата, введение интермиттирующего режима дозирования. Широко применяются технологические способы повышения переносимости фармакотерапии препаратами железа в виде выпуска жидких лекарственных форм для перорального приема и/ или лекарственных средств с модифицированным высвобождением, что способствует снижению повреждающего действия железа на ЖКТ [2]. Комбинированные лекарственные формы железа с фолиевой кислотой не только повышают эффективность, но и способствуют повышению безопасности фармакотерапии железодефицита [3].

ПРЕИМУЩЕСТВА ПРИМЕНЕНИЯ ЖЕЛЕЗА СУЛЬФАТА

Согласно действующим клиническим рекомендациям, в качестве препаратов первой линии лечения железодефицитных состояний рассматриваются лекарственные формы для перорального приема.

Терапия железодефицитных состояний заключается в применении препаратов железа в количестве, необходимом для нормализации уровня гемоглобина (у женщин – 120–140 г/л, у мужчин – 130–160 г/л) и восполнения тканевых запасов железа (ферритин сыворотки >40–60 мкг/л) [4]. Для лечения и профилактики используются пер­оральные препараты двухвалентного (код В03АА по АТХ-классификации) или трехвалентного железа (код В03АВ по АТХ классификации). Среди двухвалентных соединений наиболее часто применяется железа сульфат. Процент всасывания железа из сульфатных соединений наиболее высок по сравнению с другими солями железа. Систематический обзор, включивший 111 исследований с данными о 10 695 пациентах, в котором проводился анализ переносимости различных соединений Fe, показал, что частота нежелательных явлений при приеме глюконата железа составила 30,9%, сульфата железа без мукопротеозы – 32,3%, фумарата железа – 47,0%. Для сукцинилата протеина железа и глицинсульфата железа, имеющих кишечнорастворимую оболочку, частота нежелательных явлений составила 7,3 и 23,5% соответственно. Самая низкая частота побочных эффектов была установлена для сульфата железа с мукопротеозой: 4,1% для всех нежелательных явлений и 3,7% для желудочно-кишечных [5].

Высокий риск возникновения побочных эффектов, интоксикации железом при терапии содержащими его солевыми препаратами обусловлен механизмом всасывания Fe2+ путем пассивной диффузии. Хотя заместительная терапия дефицита железа с помощью солевых препаратов железа является достаточно эффективной, высокий риск развития тяжелых побочных реакций снижает их терапевтические возможности. Выход из ситуации был найден в снижении дозы солевых препаратов железа, что существенно уменьшает частоту побочных явлений [6].

НИЗКИЕ ДОЗЫ КАК СТРАТЕГИЯ ПОВЫШЕНИЯ БЕЗОПАСНОСТИ ПРИ ФАРМАКОТЕРАПИИ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТА

В соответствии с рекомендацией Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) оптимальная доза железа для лечения железодефицитной анемии (ЖДА) составляет 120 мг/сут, для лечения латентного дефицита железа – 60 мг, для профилактики железодефицита – 30–60 мг/сут [7].

Решение коллегии Евразийской экономической комиссии «Об утверждении Руководства по установлению допустимых пределов воздействия на здоровье в целях идентификации рисков при производстве лекарственных средств на общих производственных (технологических) линиях от 14.01.2020» дает ряд важных определений и понятий, которые лежат в основе современной стратегии лекарственного обеспечения.

«Доза, не оказывающая видимого нежелательного эффекта» (No-Observed Adverse Effect Level, NOAEL) – наибольшая концентрация или количество действующего вещества, не оказавшее в эксперименте нежелательного влияния на морфологию, функционирование, рост, развитие или продолжительность жизни организма-мишени при заданных условиях экспозиции (масса активной фармацевтической субстанции в мг/кг массы тела).

«Наименьшая доза, оказывающая явный нежелательный эффект» (Lowest Observed Adverse Effect Level, LOAEL) – наименьшая концентрация или количество действующего вещества, оказавшее в эксперименте нежелательное влияние на морфологию, функционирование, рост, развитие или продолжительность жизни организма-мишени при заданных условиях экспозиции.

Для соединений железа значение NOAEL составляет от 18 до 65 мг/сут. Значение LOAEL (наименьший уровень воздействия, при котором наблюдаются нежелательные эффекты, Lowest Observable Adverse Effect Level) о...

Е.В. Ших, А.А. Махова, Е.В. Красноперова