Современные тенденции в лечении рака предстательной железы

01.10.2011
971

На сегодняшний день рак предстательной железы (РПЖ) занимает в России первое место среди всех злокачественных новообразований у мужчин по приросту показателя заболеваемости. В последние годы выявляемость заболевания неуклонно возрастает, что прежде всего связано с широким внедрением в стандартную, рутинную клиническую практику теста на определение уровня простатического специфического антигена (PSA) в сыворотке крови. Изменилась ситуация с терапией: появились новые подходы к проведению гормонального лечения, которые связаны с назначением эндокринной терапии в комбинации с другими методами, а также с использованием новых схем и препаратов. При этом сегодня все чаще можно увидеть рекомендации по мониторингу не только уровня PSA, но и тестостерона у больных РПЖ, получающих гормонотерапию (ГТ). Некоторые авторы рекомендуют регулярно контролировать концентрацию тестостерона у пациентов, получающих терапию агонистами лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ), и в определенных случаях заменять один препарат на другой или выполнять двустороннюю орхидэктомию. О целесообразности данного подхода и его использовании в рутинной клинической практике корреспондент «МВ» Юлия Кулигина беседует с доктором медицинских наук, профессором, заведующим отделением онкоурологии МНИОИ им. П.А. Герцена, ученым секретарем РООУ, ответственным секретарем журнала «Онкоурология» Борисом Яковлевичем АЛЕКСЕЕВЫМ.

На сегодняшний день рак предстательной железы (РПЖ) занимает в России первое место среди всех злокачественных новообразований у мужчин по приросту показателя заболеваемости. В последние годы выявляемость заболевания неуклонно возрастает, что прежде всего связано с широким внедрением в стандартную, рутинную клиническую практику теста на определение уровня простатического специфического антигена (PSA) в сыворотке крови. Изменилась ситуация с терапией: появились новые подходы к проведению гормонального лечения, которые связаны с назначением эндокринной терапии в комбинации с другими методами, а также с использованием новых схем и препаратов. При этом сегодня все чаще можно увидеть рекомендации по мониторингу не только уровня PSA, но и тестостерона у больных РПЖ, получающих гормонотерапию (ГТ). Некоторые авторы рекомендуют регулярно контролировать концентрацию тестостерона у пациентов, получающих терапию агонистами лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ), и в определенных случаях заменять один препарат на другой или выполнять двустороннюю орхидэктомию. О целесообразности данного подхода и его использовании в рутинной клинической практике корреспондент «МВ» Юлия Кулигина беседует с доктором медицинских наук, профессором, заведующим отделением онкоурологии МНИОИ им. П.А. Герцена, ученым секретарем РООУ, ответственным секретарем журнала «Онкоурология» Борисом Яковлевичем АЛЕКСЕЕВЫМ.

— Уважаемый Борис Яковлевич, мы уже неоднократно поднимали вопросы, связанные с лечением рака предстательной железы, и тем не менее тема не теряет актуальности в связи с прогрессивным ростом заболеваемости этим недугом. Видите ли вы какие-либо позитивные сдвиги в диагностике РПЖ в последние год-два? Стало ли меньше запущенных случаев РПЖ?

— Действительно, заболеваемость раком предстательной железы (РПЖ) продолжает расти, ежегодно мы наблюдаем рост показателя заболеваемости, по темпам его прироста (150% за последние 10 лет) опухоли предстательной железы по-прежнему занимают 1-е место среди всех злокачественных новообразований. В структуре онкологической заболеваемости мужского населения России РПЖ занимает третье место у мужчин после рака желудка и рака кожи.

На показатели заболеваемости во многом повлияло улучшение диагностики вслед­ствие широкого распространения в клинической практике теста на определение уровня простатического специфического антигена (PSA). Однако, если принять во внимание опыт других стран, можно предположить, что в настоящее время мы все еще не дошли до пика заболеваемости РПЖ. По моему мнению, в течение ближайших лет число больных с вновь выявленными случаями РПЖ будет только увеличиваться. Общая ситуация в области диагностики рака простаты начинает улучшаться в масштабах всей страны. В рамках федеральной программы по онкологии в различных регионах России уже запущена работа специальных скрининговых программ по раннему выявлению заболевания, к примеру, крупная программа по раннему выявлению РПЖ действует и на территории Москвы. Эти мероприятия должны напрямую способ­ствовать увеличению количества пациентов с выявленными ранними стадиями опухолевого процесса. Кроме того, имеет значение общая продолжительность жизни, ведь РПЖ — это болезнь пожилых мужчин, то есть чем выше продолжительность жизни, тем больше выявляется больных. В России в настоящее время намечается тенденция к увеличению продолжительности жизни мужчин, а следовательно, будет возрастать и число больных РПЖ.

Все эти факторы объективно влияют на рост заболеваемости, а также дают увеличение числа пациентов, у которых болезнь диагностируют на начальной стадии. На сегодняшний день мы уже получаем 40% пациентов на стадии локализованного процесса (I—II стадии), когда опухоль находится внутри предстательной железы, и только менее чем у 20% первично выявляется метастатический рак простаты. Таким образом, увеличивается число больных, которых мы можем лечить радикально, а число больных с запущенным РПЖ, кому радикальное лечение (хирургическое, лучевое) не показано, становится существенно меньше.

— Покуда, несмотря на развитие ранней диагностики, больных с распространенным опухолевым процессом остается много, методам лекарственной терапии, а именно гормональной терапии (ГТ), нельзя не уделять внимания. Что нового сейчас в подходах к ГТ и какие методы являются стандартными для лечения этой категории больных?

— У больных начальными стадиями РПЖ при локализованном опухолевом процессе стандартными являются хирургическое лечение и лучевая терапия. Хирургическое вмешательство может быть проведено стандартным путем (радикальная позадилонная простатэктомия) с применением лапаро-скопического доступа или с использованием робота (система Да Винчи). Лучевая терапия предусматривает дистанционное (наружное) облучение и брахитерапию. Наряду с этими способами используется метод динамического наблюдения, особенно когда речь идет о пожилых пациентах, имеющих различную сопутствующую патологию (сердечно-сосудистые, неврологические заболевания). Нередко в таких случаях риск прогрессирования самой опухоли минимален, а риск осложнений ее лечения очень высок. Поэтому больных просто наблюдают, а терапию опухоли начинают лишь при развитии какой-либо симптоматики.

Следует отметить, что у многих пациентов и при начальных стадиях, и тем более при местно-распространенном опухолевом процессе хирургическое лечение и лучевая терапия сочетаются с гормональной терапией, то есть проводится комбинированное лечение. Это может быть вариант послеоперационной гормональной терапии, в частности, у больных с выявленными метастазами в лимфатических узлах, или это может быть гормональное лечение, предшествующее лучевой терапии, или проведенное во время или после нее. Комбинированное лечение себя оправдывает, так как многочисленные исследования показали, что проведение гормональной терапии в комбинации с лучевым и хирургическим методами достоверно увеличивает выживаемость пациентов, имеющих высокий риск рецидива. У больных с метастатическим РПЖ гормональная терапия является основным методом лечения, позволяющим уменьшить частоту развития осложнений опухолевого процесса и улучшить качество жизни больных.

В настоящее время в США ведутся исследования по применению адъювант­ной гормональной терапии у больных после радикальной простатэктомии с изначально высоким риском прогрессирования болезни (у которых выявляется высокий уровень PSA перед операцией, низкая степень дифференцировки опухоли или местно-распространенный процесс). По предварительным результатам данного исследования было показано, что при раннем начале гормонального лечения выживаемость таких больных очень высока и приближается к таковой, как у больных с менее распространенным опухолевым процессом. Пока это новое направление терапии не является стандартом лечения, но, на мой взгляд, является перспективным методом терапии.

В рамках федеральной программы по онкологии в различных регионах России уже запущена работа специальных скрининговых программ по раннему выявлению заболевания, к примеру, крупная программа по раннему выявлению РПЖ действует и на территории Москвы. Эти мероприятия должны напрямую способствовать увеличению количества пациентов с выявленными ранними стадиями опухолевого процесса. Кроме того, имеет значение общая продолжительность жизни, ведь РПЖ — это болезнь пожилых мужчин, то есть чем выше продолжительность жизни, тем больше выявляется больных. В России в настоящее время намечается тенденция к увеличению продолжительности жизни мужчин, а следовательно, будет возрастать и число больных РПЖ.

Еще одно значимое изменение в подходах к гормональной терапии, произошедшее в последнее время, — признание международным урологическим сообществом интермиттирующей гормональной терапии стандартным подходом лечения больных РПЖ. Метод интермиттирующей андрогенной блокады заключается в периодической отмене андроген-депривационной ГТ с последующим ее возобновлением при росте уровня PSA или при клиническом прогрессировании. Основными целями интермиттирующей гормонотерапии являются уменьшение частоты и выраженности побочных реакций, связанных с подавлением тестостерона, а также возможное увеличение до развития фазы кастрационной рефрактерности. В клинических исследованиях III фазы по сравнению эффективности интермиттирующей и непрерывной ГТ было продемонстрировано, что прерывистый вариант лечения как минимум не уступает непрерывной блокаде по показателям безрецидивной и общей выживаемости. Так, в исследовании AUO AP 17/95 (Miller et al., 2007) медиана безрецидивной выживаемости в группе интермиттирующей терапии была больше (16,6 мес), чем в группе непрерывного лечения (11,5 мес), хотя различия не достигли статистической достоверности. При этом пациенты, получавшие прерывистую андрогенную блокаду (гозерелин + бикалутамид), 88% всего периода наблюдения находились в перерыве гормонального лечения. В другом рандомизированном исследовании (De Laval et al., 2002) выявлено достоверное преимущество интермиттирующего лечения (гозерелин + флутамид) в отношении частоты развития прогрессирования в течение 3 лет: в группе прерывистой терапии развитие гормонорефрактерности отмечено у 7% больных, тогда как в группе непрерывного лечения у 38,9% (р = 0,0052).

Таким образом, на сегодняшний день интермиттирующая терапия — это стандартный метод, при применении которого выживаемость больных метастатическим РПЖ не отличается от таковой при применении непрерывной терапии. В то же время качество жизни больных, получающих интермиттирующую блокаду андрогенов, выше за счет тех периодов, когда гормональная терапия не проводится.

— В последнее время в ряде публикаций, посвященных гормональной терапии аналогами ЛГРГ, муссируется вопрос о снижении уровня тестостерона на фоне приема препаратов этой группы. Поясните, пожалуйста, в связи с чем он возник, так ли он актуален?

— Действительно, основная цель андроген-депривационной гормонотерапии при РПЖ — это уменьшить у больного уровень тестостерона и добиться его пост­кастрационных значений, то есть того уровня, который возникает после хирургической кастрации. Еще на заре эпохи гормональной терапии с использованием аналогов ЛГРГ было проведено несколько крупных клинических исследований по сравнению эффективности хирургической кастрации и терапии этими препаратами. Было показано, что, во-первых, у подавляющего числа пациентов уровень тесто­стерона снижался до тех же показателей, что и после хирургической кастрации, а во-вторых, выживаемость пациентов, которым проводили хирургическую каст­рацию, и тех, кому назначали аналоги ЛГРГ, была одинакова. В настоящий момент, в связи с появлением новых препаратов этого класса и исследований по измерению посткастрационного уровня тестостерона новыми, более чувствительными методами, активно обсуждается вопрос о том, что оптимальный уровень, до которого необходимо снижать концентрацию тестотерона при применении гормональной терапии, 20 нг/дл. Однако в современных рекомендациях, как европейских, так и американских, уровень тестостерона, который считается посткастрационным, составляет 50 нг/дл, и ни одно исследование достоверно не показало, что снижение уровня тестосте­рона до 20 нг/дл ведет к какому-либо увеличению продолжительности жизни больных по сравнению со снижением уровня до 50 нг/дл.

На показатели заболеваемости во многом повлияло улучшение диагностики вследствие широкого распространения в клинической практике теста на определение уровня простатического специфического антигена (PSA). Однако, если принять во внимание опыт других стран, можно предположить, что Россия еще не дошла до пика заболеваемости РПЖ. По мнению профессора Б.Я. Алексеева, в течение ближайших лет число больных с вновь выявленными случаями РПЖ будет только увеличиваться. Общая ситуация в области диагностики рака простаты начинает улучшаться в масштабах всей страны.

Выбирая метод лечения, в первую очередь имеет смысл учитывать объективные показатели эффективности, такие как, например, общая выживаемость — так ли важно: снижается уровень тестостерона ниже 50 нг/дл или ниже 20 нг/дл, если больные живут одинаково долго? Так, в исследовании Kaisary et al. (1989), включавшем 358 больных РПЖ, которые были рандомизированы в группу терапии гозерелином и в группу кастрации, частота развития прогрессирования и выживаемость больных не различались. Проведенный Seidenfeld et al. в 2000 году мета-анализ показал, что монотерапия аналогами ЛГРГ и хирургическая кастрация приводят к одинаковым результатам лечения больных РПЖ.

Утверждение о необходимости переключения на другой вариант андрогенной супрессии больных, у которых на фоне терапии агонистами ЛГРГ концентрация тестостерона не снижается менее 20 нг/дл (но при этом снижается менее 50 нг/дл), также не подтверждается данными клинических исследований.

Само по себе постоянное измерение уровня тестостерона нецелесообразно, так как оно не влияет на тактику лечения. Мы ориентируемся на эффективность терапии по уровню снижения PSA, по уровню снижения боли, если идет речь о метастатическом процессе, по общему самочувствию больных и, наконец, по объективным данным (сцинтиграфии, компьютерной томо­графии, данным ультразвукового исследования). Именно на это надо ориентироваться! И если мы не наблюдаем признаков прогрессирования, видим снижение уровня PSA, уменьшение болевого синдрома, то для чего измерять таким больным уровень тестостерона — это абсолютно бессмысленно, бесполезно и ведет лишь к лишним затратам и беспокойству больного.

— Борис Яковлевич, утверждается, что отдельные препараты — аналоги ЛГРГ — более эффективно снижают уровень тестостерона, чем другие аналоги ЛГРГ, так действительно ли они эффективнее и лучше других?

— Есть такая точка зрения, что некоторые препараты снижают уровень тестостерона в большей степени, нежели другие, но это не означает, что, применяя эти препараты, вы добьетесь увеличения продолжительности жизни больных. В качестве примера — интермиттирующая терапия, о которой мы уже говорили: во время ее проведения мы сознательно идем на то, что уровень тестостерона будет повышаться в периоды отмены гормональных препаратов, но благодаря этому факту повышается качество жизни пациентов, а эффективность лечения (выживаемость пациентов) не уменьшается. Отчего же в таком случае нужно говорить о том, что препарат, который, возможно, в большей степени снижает уровень тестостерона, чем другие, будет лучше действовать? На мой взгляд, это не соответствует действительности, и пока нет ни одного клинического исследования, которое бы подтверждало этот факт.

— И наконец, Борис Яковлевич, какие вы видите перспективы в области лекарственной терапии гормоночувствительного РПЖ?

— Одним из перспективных направлений является сочетание стандартной андроген-депривационной гормональной терапии с лекарственными средствами других классов, например с препаратами, которые препят­ствуют синтезу тестостерона из холестерина в тканях (надпочечников и др.). Вполне возможно, что данный класс препаратов найдет свое применение и при гормоночувствительном РПЖ, особенно в сочетании с аналогами ЛГРГ. Кроме того, сегодня разработаны новые препараты — антагонисты рецепторов к андрогенам (тестостерону и дигидротестостерону). Эти препараты относятся к классу антиандрогенов, которые нам уже хорошо известны, но в экспериментальных и клинических работах данные препараты показали большую эффективность, и вполне возможно, что применение этих блокаторов рецепторов к андрогенам также найдет свое место в лечении гормоночувствительного РПЖ и даст новое перспективное направление в терапии. И наконец, в качестве пер­спективного метода лечения рассматривается сочетание гормональной и цитостатической терапии, исследования по данному вопросу сегодня также проводятся.

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь