Современные возможности профилактики инсультов у больных фибрилляцией предсердий

01.04.2014
Просмотров: 1149

ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента РФ, Москва

В статье обсуждаются современные подходы к профилактике мозговых инсультов у пациентов с фибрилляцией предсердий. Приведены результаты исследования ROCKETAF, иллюстрирующие преимущества нового орального антикоагулянта ривароксабана (Ксарелто) перед варфарином. На конкретном примере разбираются вопросы оценки риска развития тромбоэмболических осложнений и кровотечений при выборе антитромботической терапии с целью профилактики ишемических нарушений мозгового кровообращения. Подчеркивается важность приверженности больных лечению при назначении оральных антикоагулянтов как фактора, во многом определяющего эффективность и безопасность терапии.

Как известно, на протяжении ряда лет Россия остается одним из лидеров в мире по частоте развития и смертности от инсультов [1, 2]. Ежегодно в России происходит 450 тыс. случаев инсультов, из которых 80 % ишемические, 20 % геморрагические. Среди ишемических инсультов преобладают инсульты атеротромботические, в основе развития которых лежит поражение внутренней сонной артерии, когда разрушается покрышка атеросклеротической бляшки, формируется тромб, фрагменты которого могут заноситься в среднюю мозговую артерию и ее ветви, приводя к инсульту.

На втором месте по частоте находятся кардиоэмболические инсульты (у больных мерцательной аритмией тромбы образуются в ушке левого предсердия и могут заноситься в сонную артерию и в артерии верхних конечностей, артерии почек, селезенки и пр.).

Кардиоэмболические инсульты, как правило, являются обширными, инвалидизирующими, с высокой летальностью. При неклапанной фибрилляции предсердий (ФП) риск ишемического инсульта увеличен в 5–6, при ФП у больных с клапанными пороками – в 17,6 раза по сравнению с больными без ФП [3]. Причем риск развития ишемического инсульта одинаков для больных с постоянной и пароксизмальной формами ФП, не зависит от частоты пароксизмов и их продолжительности, тем более что у ряда больных «сбои» ритма протекают бессимптомно. Очевидно, что для больных ФП чрезвычайно важна адекватная антитромботическая терапия, необходимость которой напрямую зависит от риска развития инсульта. Ожидается, что в связи с постарением населения в ближайшие 20–30 лет число больных ФП увеличится в 2,0–2,5 раза [4], а это означает, что увеличится число больных с высоким риском развития ишемического инсульта, нуждающихся в антитромботической терапии.

В последних рекомендациях по ФП Американской коллегии кардиологов и Ассоциации сердца (АСС/АНА), 2010; Европейского общества кардиологов (ESC) 2012, Американской коллегии торакальных врачей (ACCP), 2012, а также Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) и Всероссийского научного общества аритмологов (ВНОА, 2012) антитромботической профилактике инсульта и системных эмболий уделяется не меньшее внимание, чем стратегиям и методам терапии нарушения ритма [5, 6].

Для оценки степени риска инсульта предложена шкала CHA2DS2–VASc, включающая набор факторов риска (рис. 1), причем таким факторам, как возраст ≥ 75 лет и инсульт/транзиторная ишемическая атака, присвоено по 2 балла, остальным – по 1. Женский пол независимо увеличивает риск инсульта, кроме случаев четкого соответствия критерию «возраст менее 65 лет и изолированная ФП», когда женский пол независимо не увеличивает риск инсульта.

Риск инсульта и системных эмболий, требующий медикаментозной профилактики, зависит от суммы баллов по шкале CHA2DS2–VASc:

  • 2 и более баллов – риск высокий, показаны оральные антикоагулянты;
  • 1 балл – риск промежуточный, показаны оральные антикоагулянты;
  • 0 баллов – риск низкий (антитромботическая терапия не проводится).

Долгие годы с целью предотвращения тромбоэмболических событий к кардиологическим больным с успехом применялся непрямой антикоагулянт варфарин – антагонист витамина К [7]. Однако варфарин, несмотря на доказанную эффективность, весьма непрост для назначения в клинической практике (рис. 2); к числу его главных недостатков относятся сложность подбора дозы, многочисленные лекарственные взаимодействия, необходимость контроля международного нормализованного отношения (МНО), трудность удержания МНО в рекомендованном интервале 2–3 [8, 9]. В результате варфарин назначается далеко не всем нуждающимся в этом больным. Опасения врачей и нередкий отказ от их применения объяснимы в связи с узким терапевтическим окном варфарина: при МНО ниже 2 отмечается недостаточная его эффективность в виде сохраняющегося риска развития кардиоэмболического инсульта и системных эмболий, в то время как при МНО > 3 повышается риск геморрагических осложнений. По предварительным данным Глобального регистра антикоагулянтов (Global Anticoagulant Registry in the FIELD, GARFIELD), предназначенного для оценки качества профилактики кардиоэмболических осложнений в реальной клинической практике у более чем 50 тыс. больных с неклапанной ФП из 50 стран мира, по шкале CHA2DS2–VASc набирают 2 и более баллов около 80 % больных ФП, однако терапию антикоагулянтами получают только 36 %. Было также показано, что тем пациентам, которым не удается удержать МНО в терапевтическом окне большую часть времени, назначение варфарина не только неэффективно (повышает частоту инсульта и тромбоэмболий), но и чаще вызывает кровотечения в реальной клинической практике.

Клинический случай

Больная Ф. 68 лет

Анамнез болезни. Длительное время страдает гипертонической болезнью с повышением АД до 200/120 мм рт. ст., регулярно принимала антигипертензивные препараты (метопролол 50 мг утром, амлодипин 10 мг вечером, лозартан 50 мг) и ацетилсалициловую кислоту 75 мг вечером. Около 10 лет страдает сахарным диабетом типа 2, компенсируется диетой. Кроме того, более 15 лет страдает мерцательной аритмией пароксизмальной формы, частота пароксизмов – 2 раза в месяц, приступы купируются бригадой скорой медицинской помощи, иногда проходят самостоятельно либо после приема этацизина с валокордином (40 капель).

22.11.2013 после пробуждения появились головокружение, шаткость походки, нарушение речи, была вызвана бригада скорой медицинской помощи, доставившая больную в стационар, где был поставлен диагноз: инфаркт головного мозга в левом полушарии от 22.11.2013: дизартрия, дисфония, правосторонний гемипарез. Фоновые заболевания: гипертоническая болезнь III, абдоминальное ожирение, дислипидемия, риск 4. Сопутствующий диагноз: пароксизмальная форма ФП.

На второй день пребывания в стационаре развился очередной пароксизм мерцательной аритмии, закончившийся спонтанно.

Физикальное исследование: общее состояние средней тяжести. Кожные покровы обычной окраски и влажности. Рост – 159 см, Вес – 75 кг.

Неврологический статус: сознание ясное, менингеальных знаков нет. Речь: легкая дизартрия. Дисфония. Зрачки OD = OS, прямая и содружественная реакция на свет в норме. Горизонтальный среднеразмашистый нистагм сильнее при взгляде вправо. Движение глазных яблок в полном объеме. Лицо асимметричное, сглажена правая носогубная складка, опущен угол рта справа. Девиация языка вправо. Правосторонний гемипарез до 3,5 баллов в руке и 4,0 баллов в ноге. Сила мышц снижена в правых конечностях. В позе Ромберга пошатывается.

В легких дыхание везикулярное, хрипы не выслушиваются. Границы сердца расширены влево. Тоны сердца приглушены, ЧСС – 78 уд/мин, пульс ритмичный удовлетворительного наполнения и напряжения, АД – 180/110 мм рт. ст. Общий анализ крови и общий анализ мочи без особенностей. Биохимический анализ крови: общий белок – 68,9 ммоль/л; креатинин – 88 мкмоль/л; скорость клубочковой фильтрации (MDRD) – 57,8 мл/мин/м2; калий – 3,5 ммоль/л; билирубин общий – 10 ммоль/л, билирубин прямой – 2,0; АЛТ – 17,0, АСТ – 20,0; глюкоза – 7,6 ммоль/л; холестерин – 6,63 ммоль/л; триглицериды – 2,31 ммоль/л. Коагулограмма: протромбиновый индекс – 98; МНО – 1,08; активированное частичное тромбопластиновое время – 35. ЭКГ 23.11.2013: отклонение ЭОС влево. Фибрилляция предсердий. Выраженные диффузные изменения миокарда, преимущественно в области передне-боковой стенки. Нельзя исключить рубцовые изменения миокарда в области нижней стенки ЛЖ. ЭКГ от 25.11.2013: восстановление ритма. Ритм синусовый, 62 уд/мин. Ультразвуковая допплерография сосудов головного мозга: утолщение комплекса интима-медиа, линейная скорость кровотока по общей сонной артерии слева 55 см/с, справа – 78 см/с; по внутренней сонной артерии слева 69 см/с, справа – 80 см/с. Компьютерная томография головного мозга; заключение: признаки постинсультных кистозных изменений в правой гемисфере мозжечка, заместительная гидроцефалия, церебральный атеросклероз.

В стационаре в течение двух недель проводилась антигипертензивная терапия (Эгилок, амлодипин, лозартан), терапия ноотропами, антитромботическая терапия (гепарин, ацетилсалициловая кислота). Через 2 недели больная была выписана с улучшением. Было рекомендовано продолжить антигипертензивную терапию в прежнем объеме. Эгилок заменен на соталол 0,04 г 2 р/день, глицин, Мексидол, Фезам в течение месяца; ацетилсалициловая кислота 0,1 г 1 р/д. Кроме того, с учетом липидного спектра рекомендовано осуществить выбор липидмодулирующего препарата, имея целью уровень липопротеидов низкой плотности менее 1,8 ммоль/л; рассмотреть вопрос о терапии варфарином, либо новыми оральными антикоагулянтами, либо двойной антиагрегантной терапией (ацетилсалициловая кислота 0,1 мг + клопидогрел 0,075 мг/сут).

Наша пациентка в течение многих лет страдает пароксизмальной формой неклапанной ФП, что позволяет использовать шкалу CHA2DS2-VASc для оценки риска развития кардиоэмболического инсульта: у больной имеют место артериальная гипертензия (1 балл), сахарный диабет (1 балл), возраст 68 лет (1 балл), женский пол (1 балл), перенесенный ишемический инсульт (2 балла); всего 6 баллов, что однозначно говорит о необходимости назначения антикоагулянтной терапии (при наличии у пациента риска, соответствующего 2 и более баллам, в соответствии с отечественными рекомендациями и рекомендациями зарубежных обществ должны быть назначены антикоагулянты). А при 6 баллах, которые имеются у нашей пациентки, риск повторного инсульта превышает 9,8 % в год (рис. 3) [10, 11] и терапия эта должна была быть назначена в условиях стационара, так же как и терапия статинами.

Двойная антиагрегантная терапия не может рассматриваться как альтернатива антикоагулянтной терапии при ФП. В исследовании ACTIVE W [12] при сравнении эффективности комбинации аспирина с клопидогрелом и антикоагулянтов (у большинства больных это был варфарин) было продемонстрировано снижение риска развития инсульта на 42 % при применении антикоагулянтов, при этом частота кровотечений была сопоставимой в обеих группах. Назначение ацетилсалициловой кислоты (АСК) пациентам с ФП для профилактики инсульта обоснованно только при наличии противопоказаний к применению антикоагулянтов и причина отказа от назначения оральных антикоагулянтов (ОАК) не должна быть связана с риском развития кровотечений. У нашей пациентки риск инсульта высокий, каких-либо противопоказаний к антикоагулянтам не выявлено. Оценка риска кровотечения будет проведена далее.

Поскольку варфарин, как указано выше, несмотря на доказанную эффективность, имеет серьезные недостатки, ограничивающие его применение в широкой клинической практике, понятен интерес клиницистов к новым оральным антикоагулянтам, к числу которых относится препарат ривароксабан (препарат Ксарелто, Байер). Это высокоселективный прямой ингибитор Xа фактора, играющего ключевую роль в каскаде свертывания (рис. 4) [13], в итоге способствуя преобразованию протромбина в тромбин. Особенностью механизма действия препарата является то, что он не ингибирует непосредственно тромбин, а уменьшает его образование путем блокирования активности фактора Xа, благодаря чему ривароксабан не влияет на активность уже имеющегося тромбина, т.е. частично сохраняется его влияние на гемостаз [14].

Биодоступность ривароксабана при пероральном приеме составляет 80–100 %. Максимальная концентрация ривароксабана в плазме крови достигается через 2–4 часа после приема внутрь. Период полувыведения препарата составляет 5–9 часов для молодых пациентов и 12–13 – для лиц старше 75 лет, выводится риваросабан преимущественно с мочой (66 % от принятой дозы), оставшаяся часть – печенью. Препарат характеризуется быстрым наступлением эффекта, предсказуемой фармакокинетикой и фармакодинамикой без риска кумуляции при многократном применении. Препарат минимально взаимодействует с другими лекарственными средствами. Так, при назначении его совместно с ацетилсалициловой кислотой, клопидогрелом, аторвастатином, дигоксином не было выявлено значимого лекарственного взаимодействия [17–19].

В России по показанию «профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения» ривароксабан был зарегистрирован в 2012 г. в дозировке 15 и 20 мг. Основанием послужили результаты исследования ROCKET AF (Rivaroxaban Once daily oral direct Factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation) [20]. Это проспективное рандомизированное двойное слепое плацебо контролируемое исследование, целью которого было сравнение эффективности и безопасности ривароксабана, принимаемого один раз в день в дозе 20 мг (15 мг для больных умеренной почечной недостаточностью – при клиренсе креатинина 30–49 мл/мин/м2) и варфарина в индивидуально подобранной дозе, поддерживавшей МНО в диапазоне 2–3. В исследование были включены 14 264 больных мерцательной аритмией неклапанного происхождения с высоким риском развития инсульта и системных эмболий. Эффективность оценивалась по влиянию на частоту ишемического инсульта и системных эмболий с локализацией вне ЦНС. Первичным критерием безопасности в исследовании ROCKET AF была комбинация массивных и немассивных клинически значимых кровотечений.

Было показано, что ривароксабан по эффективности превосходил варфарин со снижением относительного риска инсульта и эмболии за пределами ЦНС у исследуемого контингента больных в период лечения на 21 % (1,70 и 2,15 % соответственно, p = 0,015) (рис. 5). В группе пациентов, получавших ривароксабан, наблюдалось также снижение общего числа сердечно-сосудистых событий, включая более низкую частоту инфаркта миокарда по сравнению с таковой в группе варфарина. В исследование ROCKET AF были включены такие сложные категории, как больные, перенесшие ранее инсульт, больные с умеренной почечной недостаточностью и старше 75 лет. В этих группах отдельно рассматривали эффективность ривароксабана по сравнению с варфарином и было показано, что и для первых двух категорий больных ривароксабан оказался не менее эффективным и безопасным, чем варфарин, а для больных старшей возрастной группы его эффективность оказалась на 20 % выше [21].

По основному показателю безопасности (массивные и немассивные клинически значимые кровотечения) ривароксабан был сопоставим с варфарином (14,9 и 14,5 % соответственно, p = 0,44). В группе ривароксабана чаще, чем в группе варфарина, отмечено снижение гемоглобина (2,8 и 2,3 % соответственно, p = 0,019) и возникала необходимость в переливании крови (1,65 и 1,32 % соответственно, p = 0,044). Однако среди пациентов, принимавших ривароксабан, было зафиксировано меньше случаев внутричерепных кровоизлияний (0,49 и 0,74 % соответственно p = 0,019), кровотечений из жизненно важных органов (0,82 и 1,18 % соответственно, p = 0,007) и смертельных кровотечений (0,24 и 0,48 % соответственно, p = 0,003) (рис. 6). Следует учитывать, что в исследовании ROCKET AF за больными, получавшими варфарин, осуществлялся тщательный контроль уровня МНО, который далеко не всегда удается обеспечить в условиях реальной практики.

В то же время известно, что если не удается удержать МНО в терапевтическом окне большую часть времени, назначение варфарина не только неэффективно (повышает частоту инсульта и тромбоэмболий), но и чаще вызывает кровотечения в реальной клинической практике.

Ривароксабан выпускается в таблетках по 15 и 20 мг для приема внутрь, назначается 1 раз в сутки, не требует лабораторного мониторинга показателей гемостаза, что обеспечивает высокую приверженность пациентов к лечению, в т.ч. на амбулаторном этапе. По данным большого популяционного («real life») исследования, включившего более 10 тыс. пациентов с неклапанной формой ФП, у пациентов, получавших лечение с режимом приема лекарств один раз в день, приверженность к лечению оказалась на 26 % выше по сравнению с пациентами, получавшими лечение с режимом приема лекарств два раза в день [22]. В исследовании A. Diamantopoulos et al. [23] через 6 месяцев после назначения больным ФП ривароксабана, дабигатрана и варфарина продолжали прием ривароксабана 82 % больных, т.е. приверженность больных к ривароксабану оказалась наиболее высокой (рис. 7). Так что однократный прием ривароксабана в сутки стал дополнительным основанием выбора его для нашей пациентки.

Поскольку наша пациентка перенесла ишемический инсульт, хочется еще раз подчеркнуть, что после перенесенного инсульта весьма высок риск развития повторного инсульта, особенно в течение первого года. В связи с этим следует отметить, что только в исследовании ROCKET AF 55 % больных страдали инсульт/транзиторной ишемической атакой, системной эмболией в анамнезе в отличие от других аналогичных исследований новых оральных антикоагулянтов. У этой категории больных по заключению дополнительного анализа было показано, что ривароксабан не менее эффективен, чем варфарин для вторичной профилактики (2,79 против 2,96 % в группе варфарина; ОР – 0,87; 95 % ДИ – 0,77–1,16) (рис. 8) [21].

Нашей пациентке ривароксабан может быть назначен в дозе 20 мг/сут, поскольку у нее отмечается незначительное снижение клиренса креатинина (клиренс креатинина по формуле Кокрофта–Голта = 64 мл/мин), не требующее коррекции дозы ривароксабана. Следует напомнить, что в исследовании ROCKET AF дозу ривароксабана уменьшали до 15 мг/сут больным с клиренсом креатинина 30–49 мл/мин. В отличие от варфарина при назначении ривароксабана никакого лабораторного мониторинга его эффективности не требуется.

Для оценки риска кровотечений предложена шкала HAS BLED (рис. 9). У нашей пациентки из включенных в шкалу факторов риска присутствуют артериальная гипертония, возраст старше 65 лет, перенесенный инсульт (всего 3 балла), причем те же факторы означают и высокий риск развития кардиоэмболического инсульта. Но артериальная гипертония относится к изменяемым факторам риска, т.е. для снижения риска кровотечений следует контролировать уровень АД, не допуская его повышения более 150 мм рт. ст. и, что не менее важно, его чрезмерного снижения. К настоящему времени больная наряду с противогипертензивной терапией получает препарат Ксарелто 20 мг в сутки, хорошо переносит проводимую терапию, побочных эффектов, которые могли бы заставить пересмотреть выбранную стратегию, не отмечено.

Во всех исследованиях с участием ривароксабана продемонстрирован низкий риск возникновения серьезных кровотечений при его применении. При возникновении клинически значимого кровотечения и недавнем приеме ривароксабана можно дать больному активированный уголь, при необходимости можно использовать концентрат активированного протромбинового комплекса [24].

Ривароксабан высокоэффективен в отношении предупреждения тромбоэмболических событий, удобен в применении (применяется 1 раз в день в стандартной дозе), отличается высокой биодоступностью, быстрым началом действия, минимальным числом клинически значимых взаимодействий с лекарственными средствами и не имеет с пищей, наконец – не требует мониторинга параметров коагуляции, т.е. соответствует всем требованиям, предъявляемым к современным оральным антикоагулянтам.

В России ривароксабан зарегистрирован под названием «Ксарелто»® (Байер); его можно рассматривать как альтернативну варфарину для больных фибрилляцией предсердий, высоким риском развития кардиоэмболического инсульта и системных эмболий, но лишенный его недостатков, позволяющий обеспечивать высокую приверженность больных к лечению.

В настоящее время в РФ препарат Ксарелто® зарегистрирован также для профилактики венозной тромбоэмболии у взрослых пациентов, перенесших большую ортопедическую операцию на нижних конечностях, для лечения тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии и профилактики их рецидивов. А в декабре 2013 г. – для профилактики смерти вследствие сердечно-сосудистых причин и инфаркта миокарда у пациентов после острого коронарного синдрома, протекавшего с повышением кардиоспецифических биомаркеров, в комбинированной терапии с АСК или с АСК и тиенопиридинами.

Список литературы

  1. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Стаховская Л.В. Эпидемиология инсульта в России. Журн. неврол. и психиатр. Прил.: Инсульт. 2003;8:4–9.
  2. Инсульт: диагностика, лечение, профилактика / Под ред. З.А. Суслиной, М.А. Пирадова. М., 2008. С. 11–15;61–66.
  3. Wolf P.A., Abbott R.D., Kannel W.B. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study. Stroke. 1991;22:983–88.
  4. Wang T.J., Larson M.G., Lloyd-Jones D.M., et al. The lifetime risk of atrial fibrillation: the Framingham Heart Study
  5. Furie K.L., Goldstein L.B., Albers G.W., et al. Oral antithrombotic agents for the prevention of stroke in nonvalvular atrial fibrillation: a science advisory for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2012;43:3442–53.
  6. Camm A.J., Lip G.Y.H., De Caterina R., et al. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. Europace. 2012;14:1385–413.
  7. Pirmohamed M. Warfarin: almost 60 years old and still causing problems. Br J Clin Pharmacol 2006; 62: 509–11. Hirsh J et al. ACA/ACC Expert Consensus Document on Warfarin Therapy American Heart Association/American College of Cardiology Foundation Guide to Warfarin Therapy. JACC. 2003;41:633–52.
  8. Hirsh J., et al. ACA/ACC Expert Consensus Document on Warfarin Therapy American Heart Association/American College of Cardiology Foundation Guide to Warfarin Therapy. JACC. 2003;41:633–52.
  9. Schwarz U.I., Ritchie M.D., Bradford Y. et al. Genetic determinants of response to warfarin during initial anticoagulation. N. Engl. J. Med. 2008;358(10):999–1008.
  10. Olesen J.B., Lip G.Y., Hansen M.L., et al. Validation of risk stratification schemes for predicting stroke and thromboembolism in patients with atrial fibrillation: nationwide cohort study. BMJ. 2011;342:d124.
  11. Camm A.J., Kirchhof P., Lip G.Y.H., et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation. The Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur. Heart. J. 2010;31(19):2369–429.
  12. ACTIVE Writing Group; on behalf of the ACTIVE Investigators. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for Prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomized controlled trial. Lancet. 2006;367:1903–12.
  13. Weitz, et al. New antithrombotic drugs: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008;133:234–56.
  14. Turpie A.G. Oral, direct factor Xa inhibitors in development for the prevention and treatment of thromboembolic diseases. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2007;27(6):1238–47.
  15. Kubitza D., Becka M., Voith B., Zuehlsdorf M., Wensing G. Safety, pharmacodynamics, and pharmacokinetics of single doses of BAY59-7939, an oral, direct factor Xa inhibitor. Clin. Pharmacol. Ther. 2005;78:412–21.
  16. Kubitza D., Becka M., Wensing G., et al. Safety, pharmacodynamics, and pharmacokinetics of BAY 59-7939 – an oral, direct Factor Xa inhibitor – after multiple dosing in healthy male subjects. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2005;61:873–80.
  17. Kubitza D., Becka M., Mueck W., Zuehlsdorf M. Safety, tolerability, pharmacodynamics, and pharmacokinetics of rivaroxaban – an oral, direct Factor Xa inhibitor – are not affected by aspirin. J. Clin. Pharmacol. 2006;46:981–90.
  18. Kubitza D., Becka M., Mueck W., Zuehlsdorf M. Co-administration of rivaroxaban – a novel, oral, direct Factor Xa inhibitor – and clopidogrel in healthy subjects. Eur. Heart J. 2007;28(Suppl 1):Abstract 189.
  19. Kubitza D., Becka M., Zuehlsdorf M., Mueck W. No interaction between the novel, oral direct Factor Xa inhibitor BAY59-7939 and digoxin. J. Clin. Pharmacol. 2006;46:Abstract 11.
  20. Patel M.R., Mahaffey K.W., Garg J., et al; ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N. Engl. J. Med. 2011;365:883–91.
  21. Hankey G.J., Patel M.R., Stevens S.R., et al; ROCKET AF Steering Committee Investigators. Rivaroxaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and previous stroke or transient ischaemic attack: a subgroup analysis of ROCKET AF. Lancet Neurol. 2012;11:315–22.
  22. Laliberte F., et al. Impact of Daily Dosing Frequency on Adherence to Chronic Medications Among Nonvalvular Atrial Fibrillation Patients. Advances in Therapy. 2012;29(8):675–90.
  23. Diamantopoulos A., Forster F., Evers Th. Real-life treatment persistence with newer oral anticoagulants and potential strokes avoided in patients with atrial fibrillation. ESC Congress. 2013:poster P519.
  24. Perzborn E., Harwardt M. Recombinant Factor VII apartially reverses the effects of the Factor Xa inhibitor rivaroxaban on thrombin generation, but not the effects of thrombin inhibitors, in vitro. J Thromb Haemost. 2007;5(Suppl 2):Abstract P-W-640.

Об авторах / Для корреспонденции

Г.А. Барышникова – д.м.н., проф. кафедры семейной медицины, ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента РФ;e-mail: bargain@mail.ru
Статьи по теме

Смотрите также