Современный взгляд на лечение болезни Шегрена

В статье рассматриваются особенности патогенеза болезни Шегрена и современные терапевтические подходы. Подробно обсуждается доказательная база как синтетических иммуносупрессоров, так и современных генно-инженерных биологических препаратов. Проанализированы возможные причины недостаточной доказательной базы, а также сложности при организации рандомизированных контролируемых исследований при болезни Шегрена.

Введение

Болезнь Шегрена (БШ) – медленно прогрессирующее аутоиммунное заболевание, характеризующееся лимфоцитарной инфильтрацией эпителия протоков экзокринных желез (в первую очередь слюнных и слезных), ведущей к формированию их необратимой деструкции и развитию сухого синдрома. Заболевание имеет широкий клинический спектр от доброкачественно протекающей экзокринопатии до тяжелых и опасных для жизни состояний, таких как васкулит и лимфома, приводящих к конечной стадии органной недостаточности и иногда к смерти [1].

Пациенты с БШ встречаются не только в практике ревматолога, они обращаются к стоматологу с множественным пришеечным кариесом, рецидивирующими инфекционными процессами, кандидозом ротовой полости, ангулитом на фоне синдрома сухого рта [2]. Такие пациенты могут много лет наблюдаться у офтальмолога с сухим кератоконьюнктивитом и его осложнениями, и им даже может проводиться трансплантация роговицы, нередко безуспешно из-за развития реакции отторжения трансплантата и прогрессирования кератита [3]. Крайне важно повышать информированность врачей-стоматологов и офтальмологов о клинических проявлениях и методах диагностики БШ. Заместительная терапия увлажняющими препаратами на основании гиалуроновой кислоты, локальная стимуляция секреции и прочие методы, имеющиеся в арсенале офтальмолога и стоматолога, приводят к временному облегчению, но не останавливают прогрессирования процесса. В связи с этим наблюдение и лечение пациентов с БШ должно проводиться всегда врачом-ревматологом совместно с офтальмологом и стоматологом.

Считается, что клинические проявления БШ являются результатом двух основных иммунопатологических явлений: типичной периэпителиальной лимфоцитарной инфильтрации пораженных тканей и гиперактивности В-клеток. Было обнаружено, что эпителий слюнных и слезных желез играет важную роль в патогенезе заболевания. Клетки эпителия экспрессируют MHC (major histocompatibility complex) классов I и II, костимулирующие молекулы и молекулы адгезии, которые способны активировать наивные Т-клетки, а также продуцируют хемокины и цитокины, опосредующие рекрутирование и дифференцировку Т- и В-лимфоцитов в месте поражения. Эпителиальные клетки атакуются лимфоцитами и погибают в результате апоптоза, высвобождая некоторые аутоантигены, способствующие сохранению локального аутоиммунного ответа [4]. Центральная роль эпителия в патогенезе БШ привела к появлению в литературе термина «аутоиммунный эпителиит» [5].

В результате разрушения эпителия и замещения его клеток фиброзными структурами формируются деструкция и дисфункция тканей, вызывающие сухость слизистых оболочек. Подобная периэпителиальная лимфоцитарная инфильтрация может также наблюдаться в других органах, таких как бронхи, почки и печень, опосредуя внежелезистые проявления болезни [6]. Гиперактивность В-клеток – еще одно ключевое звено патогенеза БШ, подтверждается наличием гипергаммаглобулинемии и выработкой аутоантител, таких как антинуклеарные антитела, анти-Ro/SSA, анти-La/SSB и криоглобулины типа II. Кроме того, в малых слюнных железах происходит формирование структур, подобных эктопическому зародышевому центру, представляющих собой активный центр выработки криоглобулинов и лимфомагенеза при БШ [7]. Криоглобулины типа II, связанные с иммунными комплексами, вызывают повреждение тканей и развитие внеэпителиальных проявлений, таких как пальпируемая пурпура, периферическая невропатия и гломерулонефрит [8].

БШ, как правило, протекает доброкачественно. Большинство пациентов к моменту постановки диагноза имеют сложившуюся клиническую картину, которая может меняться на протяжении заболевания. У пациентов с железистыми проявлениями постепенно развивается тяжелый сухой синдром, существенно ухудшающий качество жизни, а развитие поздней стадии паренхиматозного паротита со временем является фактором риска формирования лимфомы слюнных желез [9].

Аналогичным образом внежелезистые системные проявления развиваются медленно и протекают относительно доброкачественно, у части больных имеют тенденцию возникать в период до появления признаков сухого синдрома или при постановке диагноза. В некоторых случаях хронический воспалительный процесс может приводить к медленно прогрессирующему поражению органа и конечной стадии органной недостаточности. С другой стороны, проявления БШ, опосредованные экстраэпителиальными иммунными комплексами, могут развиваться на любом этапе заболевания, существенно утяжеляют прогноз заболевания и обусловливают высокий риск смертности. Повышенная смертность среди пациентов с первичным синдромом Шегрена также связана с развитием лимфопролиферативных заболеваний, которые возникают в основном при длительном течении заболеваний, но далеко не всегда сопровождаются тяжелыми системными проявлениями в виде криоглобулинемии [10].

Возможности терапии

За долгие годы изучения заболевания общепринятые терапевтические подходы не продвинулись дальше облегчения симптомов железистой дисфункция и контроля различных системных проявле...

А.В. Торгашина