Современный взгляд на проблему несиндромного ихтиоза

Несиндромный ихтиоз является генетически обусловленным нарушением кератинизации, характеризующийся универсальным шелушением кожи. Наиболее распространенным типом считается ихтиоз обыкновенный, который вызывается аутосомно-полудоминантными мутациями филаггрина. Рецессивный Х-сцепленный ихтиоз встречается чаще у мальчиков, вызывается дефицитом стероидсульфатазы. Аутосомно-рецессивный врожденный ихтиоз генетически весьма неоднороден. При этом наиболее частой причиной является дефицит трансглутаминазы первого типа. Причиной кератинопатических ихтиозов, таких как эпидермолитический ихтиоз, являются мутации в генах кератина. Они проявляются при рождении и часто сопровождаются образованием волдырей. Большинство этих типов наследуются как аутосомно-доминантные признаки, но могут встречаться и аутосомно-рецессивные формы. Характерные клинические проявления несиндромальных ихтиозов, неоднородное клиническое течение и несовершенная корреляция между фенотипом и генотипом затрудняют диагностику. В то же время точная молекулярная диагностика имеет решающее значение для прогнозирования и предоставления соответствующих генетических консультаций. Большинство несиндромальных ихтиозов серьезно влияют на качество жизни пациентов и в тяжелых случаях могут привести к значительной инвалидности и потере трудоспособности. Более глубокое понимание молекулярных механизмов, лежащих в основе этих заболеваний, необходимо для разработки инновационных терапевтических решений, ориентированных на патогенез и учитывающих индивидуальные особенности пациентов.

Введение

Ихтиоз представляет собой значительную медико-социальную проблему, относится к клинически и генетически неоднородной группе менделевских нарушений ороговения, характеризуется универсальным шелушением, которое обычно затрагивает всю поверхность кожи [1]. В результате дисфункция кожного барьера, уменьшение продукции липидов поверхности кожи приводит к увеличению трансэпидермальной потери воды, сухости, легкому отторжению клеток рогового слоя – шелушению и воспалению [2]. Нарушение ороговения клинически характеризуется шелушением кожи с различной степенью утолщения, отслаиванием и эритемой. Независимо от типа ихтиоза, многие пациенты страдают от зуда, рецидивирующих инфекций, нарушения потоотделения с непереносимостью жары, а также от различных осложнений, связанных со зрением, слухом и питанием, ухудшения с возрастом свойств и функций кожи, которые требуют периодического наблюдения [3, 4]. В настоящее время различают синдромальные и несиндромальные формы заболевания. Такое различие было впервые предложено Хайко Траупе в 1989 году. Прежнее разделение на «врожденную форму» и «приобретенную форму» в настоящее время используется реже. Некоторые заболевания, такие как Х-сцепленный рецессивный ихтиоз, проявляются у одних пациентов при рождении, а у других – через несколько месяцев. В то же время рассматриваются распространенные и редкие формы ихтиоза. К часто встречаемым формам относится ихтиоз обыкновенный, с распространенностью от 1:100 до 1:250 в популяции, а также рецессивный ихтиоз, сцепленный с Х-хромосомой. Частота последнего составляет 1:4000. При несиндромальном ихтиозе фенотипическое проявление основного генетического дефекта ограничивается кожей, а при синдромальном ихтиозе заболевание является частью более крупного синдрома, поскольку генетический дефект затрагивает и другие органы [5]. Характерные клинические симптомы рассматриваются как компенсаторная реакция организма, направленная на восстановление кожного барьера. Однако неоднородность клинической картины и недостаточная взаимосвязь между фенотипическими признаками и генетической основой создают значительные трудности в постановке точного диагноза. В этой связи молекулярно-генетическая диагностика играет ключевую роль в определении типа заболевания, прогнозировании его течения, а также в предоставлении адекватных рекомендаций при генетическом консультировании. Большинство форм ихтиозов оказывают выраженное влияние на качество жизни пациентов. В тяжелых случаях могут приводить к значительной инвалидности. Более глубокое понимание молекулярных механизмов, лежащих в основе этих заболеваний, необходимо для разработки инновационных терапевтических решений, ориентированных на патогенез и учитывающих индивидуальные особенности пациентов [3].

Обыкновенный ихтиоз

Аутосомно-полудоминантный обыкновенный ихтиоз является наиболее распространенным дерматозом, развивающимся в течение первого года жизни и проявляющимся в виде сухости кожи, светло-серого мелкого шелушения, а также гиперлинеарности ладоней и стоп [6]. Заболевание вызывается мутациями, приводящими к потере функции, в гене филаггрина. Филаггрин экспрессируется в кератогиалиновых гранулах и связывает кератиновые филаменты в роговом слое. Дефицит филаггрина предрасполагает к атопическому дерматиту и/или аллергическому риноконъюнктивиту [7]. Интересно, что мутации филаггрина также могут наблюдаться при Х-сцепленном рецессивном ихтиозе, вызванном дефицитом стероидсульфатазы [7]. Примерно у двух третей пациентов с относительно тяжелым течением заболевания наблюдаются две мутации филаггрина; у трети пациентов с более легким течением заболевания есть только одна мутация филаггрина [8]. Нулевые мутации в гене филаггрина приводят к заметному снижению уровня естественных увлажняющих факторов (NMF), которые играют важную роль в увлажнении рогового слоя кожи. Физиологические исследования показали, что у людей с двумя мутациями филаггрина уровень влажности кожи умеренно (до одной трети) ниже, в это же время наблюдается умеренное увеличение трансэпидермальной потери воды [8].

Гистология и ультраструктура. Характерной особенностью обыкновенного ихтиоза является заметное уменьшение, а часто и полное отсутствие зернистого слоя кожи. В роговом слое наблюдается умеренный компактный ортогиперкератоз. Часто также наблюдается гиперкератоз волосяных фолликулов и акросиринги. Эпидермис может быть слегка утолщен (акантоз), но также может быть атрофичным. В дерме могут наблюдаться изолированные умеренные периваскулярные лимфоцитарные инфильтраты. Сопутствующие признаки спонгиозного дерматита могут проявляться на фоне атопии.

С помощью иммуногистохимического анализа можно количественно оценить дефицит филаггрина, который коррелирует с количеством мутаций (одна или две мутации в гене филаггрина) и, следовательно, с тяжестью ихтиоза. Ультраструктурно наблюдается дефект кератогиалиновых гранул, которые выглядят уменьшенными и рыхлыми.

Клиническая картина. Типичное клиническое про...

Юсупова Л.А., Гараева З.Ш., Юнусова Е.И., Мавлютова Г.И.